Entre os indivíduos que consentiram com o sequenciamento completo do exoma e foram identificados como portadores de genes de predisposição para câncer hereditário de mama e ovário (HBOC) ou síndrome de Lynch, 39,2% não teriam se qualificado para triagem genética sob as diretrizes atuais. Os resultados são do ensaio clínico TAPESTRY e foram apresentados no AACR 2023 Niloy Jewel Samadder (foto), colíder do programa de oncologia de precisão do Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center e coautor do estudo.

Pacientes com HBOC têm até 80% de risco ao longo da vida de desenvolver câncer de mama e um risco aumentado, em relação à população em geral, de desenvolver câncer de ovário, pâncreas, próstata e melanoma. Pacientes com a síndrome de Lynch têm até 80% e 60% de risco de câncer colorretal e endometrial, respectivamente, com riscos aumentados adicionais de câncer gastrointestinal do trato superior, trato urinário, pele e outros.

Ambas as condições são classificadas pelos Centros de Controle e Prevenção de Doenças como condições genéticas de Nível 1 (CDCT1), o que significa que a detecção precoce dessas condições e a intervenção proativa podem melhorar significativamente a saúde pública. A National Cancer Control Network (NCCN) estabeleceu um conjunto de diretrizes com base na família de um indivíduo e no histórico pessoal de câncer para identificar indivíduos que devem passar por testes genéticos para essas condições.

“Se os indivíduos souberem de seu risco genético para certos tipos de câncer, eles podem passar por uma triagem aprimorada e considerar cirurgias profiláticas”, explicou Samadder. Para pacientes com síndrome de Lynch, isso pode incluir colonoscopias regulares, triagem de sangue e urina e histerectomia profilática; para pacientes com HBOC, são indicados imagem avançada da mama e mastectomia profilática e/ou ooforectomia.

“Apesar dos benefícios potenciais, esses critérios nem sempre são aplicados adequadamente e, mesmo quando usados adequadamente, não abrangem todos os indivíduos que devem ser rastreados”, observou Samadder.

“Esses critérios foram criados em uma época em que os testes genéticos eram proibitivos em termos de custo e, portanto, visavam identificar aqueles com maior chance de serem portadores de mutações na ausência de sequenciamento de todo o exoma em toda a população. No entanto, essas condições são mal identificadas na prática atual e muitos pacientes não estão cientes de seu risco de câncer”, acrescentou.

À medida que o sequenciamento de todo o exoma se torna mais barato e mais acessível, Samadder e colegas levantaram a hipótese de que os benefícios da triagem de uma população mais ampla podem superar os custos.

O estudo

O objetivo do estudo TAPESTRY foi avaliar se a triagem em um centro médico terciário usando o sequenciamento do exoma poderia identificar com eficiência portadores de HBOC e LS e determinar a frequência de portadores incrementais identificados fora das diretrizes de prática clínica tradicional.

No momento do corte de dados, 44.306 pacientes das instalações da Mayo Clinic em Minnesota, Arizona e Flórida haviam se inscrito no estudo. Os dados demográficos da coorte incluíram: 62,7% do sexo feminino, idade média de 55,2 anos, raça não branca 9,6% e 3,8% de etnia hispânica/latina. Cada indivíduo forneceu uma amostra de saliva que foi submetida ao sequenciamento completo do exoma. Para esta parte do estudo, os pesquisadores avaliaram amostras de mutações patogênicas em BRCA1 e BRCA2, denotando HBOC, e MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 e EPCAM, denotando Lynch síndrome.

Os pesquisadores identificaram 550 portadores de mutações patogênicas nesses genes (prevalência 1,24%), compreendendo 387 indivíduos com HBOC (27,2% BRCA1, 42,8% BRCA2) e 163 com síndrome de Lynch (12,3% MSH6, 8,8% PMS2, 4,5 % MLH1, 3,8% MSH2 e 0,2% EPCAM). Desses indivíduos, 52,1% não sabiam antes deste estudo que tinham uma condição de predisposição ao câncer e 39,2% não satisfaziam os critérios existentes da NCCN para testes genéticos. Entre os pacientes que foram diagnosticados com síndrome de Lynch ou HBOC durante este estudo, 60% eram inelegíveis para testes genéticos de acordo com as diretrizes atuais.

Pacientes de grupos raciais e étnicos minoritários com HBOC ou síndrome de Lynch foram significativamente mais propensos do que pacientes brancos a não atender aos critérios de triagem do NCCN (49% versus 32%, respectivamente), o que pode indicar um viés nas diretrizes atuais que poderia ser superado por testes genéticos universais.

“Este estudo mostra a viabilidade de fornecer sequenciamento completo do exoma para grandes populações de pacientes dentro de um sistema de saúde integrado e diagnosticar indivíduos que têm suscetibilidade hereditária ao câncer”, conclui Samadder.

O estudo visa inscrever um total de 100 mil pacientes antes das análises finais, que incluirão um subestudo que acompanha os pacientes por 10 anos para observar como as informações obtidas do sequenciamento completo do exoma afetam sua saúde.

O estudo foi financiado pelo Mayo Clinic Center for Individualized Medicine.

Referência: 5768 - Genetic screening in a tertiary medical center identifies carriers of cancer predisposition diseases that would be missed by clinical guidelines - Emily Gay, Niloy Jewel Samadder et al
Sessão: Behavioral and Biological Opportunities to Improve Cancer Prevention, Early Detection, and Disparities
Data: Tuesday, April 18, 2023, 2:30 pm - 4:30 pm