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AtualizadoQua, 18 Jul 2018 5pm

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CDK12 e imunoterapia no câncer de próstata

MURAD 2018 NET OKAnálise genômica de 360 amostras de câncer de próstata metastático resistente à castração (CPRCm) identificou um subtipo de pacientes com potencial de responder ao tratamento com inibidores de checkpoint imune. Os resultados estão em artigo publicado 14 de junho na Cell1. “Estes resultados são bastante promissores e necessitam ser confirmados para que possamos contar com um biomarcador confiável na identificação e seleção de pacientes com câncer de próstata avançado efetivamente sensíveis à imunoterapia”, afirma o oncologista André Marcio Murad (foto), coordenador do GBOP- Grupo Brasileiro de Oncologia de Precisão, e Diretor Clínico da Personal - Oncologia de Precisão e Personalizada.

Os pesquisadores identificaram um novo subtipo de câncer de próstata que ocorre em cerca de 7% dos pacientes com doença avançada, caracterizado pela perda de função do gene CDK12, mutação que ocorre mais comumente nos casos de doença metastática (7% dos casos) em comparação com casos iniciais (1% dos casos). Como o câncer de próstata apresenta elevada prevalência, este número absoluto se torna bastante significativo.

O CDK12 (Cyclin Dependent Kinase 12) é um gene de codificação de proteínas. Entre suas funções estão a expressão genética e o dano ao DNA. “As anotações de "Gene Ontology" (GO) relacionadas a este gene incluem a atividade da transferase, transferindo grupos contendo fósforo e a atividade da proteína tirosina quinase. Um parálogo importante deste gene é o CDK13”, explica Murad.

Utilizando análise genômica/transcriptômica integrativa de 360 ​​amostras de câncer de próstata metastático resistente à castração através da plataforma Mi-ONCOSEQ, os autores identificaram um novo perfil molecular de câncer de próstata tipificado por perda bialélica de função do gene CDK12, que é mutuamente exclusiva em tumores causados ​​por deficiência de reparo de DNA, fusões ETS e mutações SPOP. “A perda de CDK12 é caracterizada por duplicações em série focais (FTDs) que levam a fusões gênicas aumentadas e expressão gênica diferencial marcada. Os FTDs associados à perda de CDK12 resultam em ganhos altamente recorrentes nos loci dos genes envolvidos no ciclo celular e na replicação do DNA”.

Os casos de mutação de CDK12 são diplóides no baseline, não exibem assinaturas mutacionais de DNA ligadas a defeitos na recombinação homóloga e estão associados a uma carga neoantigênica elevada resultante de quadros de leitura abertos quiméricos induzidos por fusão e a um aumento da infiltração de células T tumorais/expansão clonal. “A inativação de CDK12 define, consequentemente, uma classe distinta de mCRPC que pode se beneficiar de imunoterapia com inibidores de PD-1 e PD L-1. Os estudos clínicos até então haviam caracterizado o câncer de próstata como resistente a esta modalidade de tratamento, efetiva em tantos outros tumores como câncer de pulmão, renal, de cabeça e pescoço, de bexiga, melanomas e linfomas”, observa o oncologista. 

Os autores sustentam que este é o primeiro estudo a demonstrar o valor analítico da predição de neoantígeno por sequenciamento de RNA. O trabalho foi desenvolvido pelo International Prostate Cancer Dream Team, com apoio da Prostate Cancer Foundation.

Referências:  Inactivation of CDK12 Delineates a Distinct Immunogenic Class of Advanced Prostate Cancer - Yi-Mi Wu et al.  Cell. Volume 173, Issue 7, p1770–1782.e14, 14 June 2018. - DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.04.034


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