Introdução: O estabelecimento da associação do microbioma oral com o risco de câncer pode levar a avanços significativos na compreensão da etiologia do câncer. Objetivo: Realizar uma revisão narrativa de literatura em busca de quais as evidências atuais no que se refere à disbiose microbiana oral e o câncer. Metodologia: Trata-se de uma revisão de literatura narrativa, em que foi realizada uma busca aleatória, sem recorte temporal, por artigos científicos em português e inglês a respeito do tema, nas bases de dados PubMed, SciELO, Cochrane e Google Scholar. Resultados: A busca resultou em 45 artigos que elencaram a associação do microbioma com o câncer na cavidade oral e em outros órgãos e consistiram em cinco revisões da literatura, nove revisões sistemáticas sem e com meta-análise, 21 ensaios clínicos randomizados, oito coortes prospectivas e retrospectivas e dois casos-controle, que foram publicados entre 2002 e 2020. Conclusão: Alguns estudos apoiam a hipótese de que altos níveis de doença periodontal aumentam o risco de câncer oral. Embora a ligação entre inflamação e câncer esteja bem estabelecida, as evidências na literatura científica sobre a associação de doença periodontal com neoplasias malignas não necessariamente da cavidade oral permanecem limitadas e inconsistentes, com alguns estudos relatando associações positivas. Fatores de virulência bem caracterizados de Fusobacterium nucleatum e Porphyromonas gingivalis podem funcionar como moléculas efetoras na transição de células epiteliais normais para células neoplásicas. No contexto da abordagem de biologia computacional no desenvolvimento de novos fármacos, as referidas moléculas podem representar novos alvos para intervenção terapêutica.
Daniel Cohen Goldemberg é estomatologista e patologista bucal, Honorary Oral Medicine Senior Lecturer – University College London (UCL), e pesquisador do Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (COPQ-INCA).
Oral microbial dysbiosis and cancer - what is the evidence?
Palavras-chave: Disbiose; Microbiota; Inflamação; Doenças Periodontais; Neoplasias.
Introdução
Um crescente número de artigos tem apresentado as bactérias na etiologia dos cânceres orais e gastrointestinais. Pesquisas epidemiológicas sugerem riscos aumentados de neoplasias malignas com a doença periodontal (DP) e condições propiciadas por bactérias orais1-3. Cerca de setecentas espécies bacterianas habitam a cavidade oral, incluindo pelo menos 11 filos e setenta gêneros. Essas bactérias, por meio de inflamação crônica, podem deixar o tecido mais permeável aos agentes carcinogênicos4. O microbioma oral pode ser estudado de forma ampla e minuciosa através da utilização da fenotipagem de alto rendimento1,3,4 A determinação da participação desse microbioma com o risco de câncer pode conduzir a desenvolvimentos consideráveis no entendimento da etiologia do câncer.
Epidemiologicamente, as infecções crônicas têm sido reveladas como um importante determinante no desenvolvimento do câncer, e, cerca de 20% das neoplasias podem ser de origem infecciosa6. Além do papel incipiente de vários tipos de tumor, acredita-se que a infecção crônica possa contribuir para a progressão da doença, ativando as vias de sinalização promotoras de tumor, aumentando a produção de proteínas antiapoptóticas, fatores de crescimento e citocinas que promovem o crescimento, disseminação e resistência do câncer ao tratamento6-8.
Dentre os dez cânceres mais frequentes em todo o mundo, encontra-se o carcinoma epidermoide oral (CEO)9,10, sendo a língua, a região mais habitual (até 50%) no Ocidente11. As comunidades microbianas orais existem em condição imunoinflamatória equilibrada com o hospedeiro3,4. No entanto, algumas espécies, como Porphyromonas gingivalis, podem provocar desequilíbrio, resultando em intercâmbio disbiótico hospedeiro-microbiota8,12. Outras espécies, como Fusobacterium nucleatum, são capazes de se tornarem oportunistas, e o efeito microbiano disbiótico juntamente com uma resposta imunológica irregular, determina um estado infeccioso/inflamatório crônico, a doença periodontal (DP), que leva a danos aos tecidos moles e possivelmente à reabsorção óssea8,12.
Ainda que implicações desses patógenos periodontais sejam bem estudados em diversos tipos de cânceres do trato gastrointestinal13,14 foi evidenciado que, apesar de dados epidemiológicos sugerirem tal envolvimento, uma relação mecanística entre esses patógenos e o CEO ainda é pouco determinada5,4,7,10,15.
O CEO é letal e sua incidência está aumentando. Estudos revelam associação entre periodontite e câncer oral, e as bactérias periodontopatogênicas estão implicadas em malignidades gastrointestinais1. Ainda que essas associações constem em investigações há mais de dez anos, mais recentemente, percebe-se publicações vinculando DP e risco tanto de neoplasias malignas locais1,3,16 quanto distantes7,14,16,17.
Patógenos periodontais F. nucleatum e P. gingivalis são constantemente isolados tanto de neoplasias malignas da cavidade oral1,16, bem como distantes17, permitindo a plausibilidade biológica de um vínculo causal3. Os mecanismos indiretos que fortalecem a ligação entre periodontite e câncer atuam como mediadores inflamatórios na progressão da neoplasia, pois um periodonto inflamado cronicamente libera com frequência, em quantidades abundantes, esses mediadores na circulação18.
Frente ao exposto, se um periodonto inflamado constitui um marcador de risco para CEO, estudos são necessários para elucidar os mecanismos dessa associação positiva e se o tratamento da DP influencia a incidência e resultados para CEO ou para neoplasias distantes.
Portanto, este estudo objetivou realizar uma revisão narrativa de literatura em busca de evidências atuais no que se refere à disbiose microbiana oral e o câncer.
Metodologia
Este estudo trata-se de uma revisão de literatura narrativa fundamentada em artigos científicos a respeito da disbiose microbiana oral e o câncer. Para o levantamento dos artigos foi realizada uma busca aleatória, sem recorte temporal, nas seguintes bases de dados: PubMed via Biblioteca Virtual de Saúde (BVS), Scientific Eletronic Library Online (SciELO), Cochrane Library, além do buscador Google Scholar.
Resultados
A busca resultou em 45 artigos que consistiram em revisões de literatura (5) sistemáticas (5), revisões sistemáticas com meta-análise (4), ensaios clínicos randomizados (21), coortes prospectivas (5), coortes retrospectivas (3) e caso controle (2) que foram publicados no período de 2002 a 2020. Os artigos elencaram a associação do microbioma oral com neoplasias na cavidade oral e em outros órgãos.
Revisão da Literatura
Katz et al., em estudo retrospectivo, examinaram a presença de P. gingivalis e Streptococcus gordonii em amostras arquivadas de biópsias humanas diagnosticadas como CEO (n = 10) e comparadas com amostras de gengival normal (n = 5). Nos cortes foram realizadas coloração para imuno-histoquímica e, P. gingivalis esteve presente tanto nos tecidos gengivais normais quanto nos tecidos de CEO, porém com maior intensidade (33%, p < 0,05) em CEG. Neste mesmo tecido, P. gingivalis, a coloração apresentou-se duas vezes mais intensa (p < 0,023) quando comparado com tecido corado para S. gordonii. A presença marcante de P. gingivalis nas amostras indicou potencial participação da bactéria no CEO16.
Utilizando análise de qPCR, Castellarin et al. investigaram amostras de tecido com carcinoma colorretal (CCR) e tecido normal empregando sequenciamento de RNA seguido pela subtração da sequência de F. nucleatum. Verificaram abundância de sequências do patógeno oral nas amostras de tecido com CCR de um total de 99 indivíduos (p = 2,5 x 10-6) e uma associação positiva com metástase em linfonodos19.
Em revisão da literatura, Atanasova & Yilmaz constataram que as neoplasias malignas orodigestivas representam uma grande proporção do total de tipos de câncer e compreende aqueles da cavidade oral, trato gastrointestinal e pâncreas. Para prevenção e/ou prognóstico apurado dessas doenças, é necessário um bom conhecimento dos mecanismos fisiopatológicos e da relação P. gingivalis-hospedeiro. Foi observado que, em relação à P. gingivalis, sua relação com o câncer orodigestivo ainda é polêmica, porém, tem sido sugerido que, provavelmente, essa bactéria possa ser um considerável fator predisponente no microambiente para o desenvolvimento ou mau prognóstico de neoplasias malignas orodigestivas7.
Al-Hebshi e colaboradores utilizaram um modelo murino determinado para neoplasia oral associada à periodontite e identificaram que a infecção bacteriana crônica ocasionou CEO e que a sinalização aumentada ao longo do eixo IL-6-STAT3 justificou esse resultado. Foi observado que os patógenos periodontais P. gingivalis e F. nucleatum estimularam a neoplasia via interação direta com células epiteliais orais através de receptores Toll-like. Os pesquisadores ressaltaram que esses achados são bastante significativos para elaboração de procedimentos efetivos de prevenção e tratamento para o CEO1.
Para definir a interferência entre a periodontite crônica e o câncer oral, Ha et al. investigaram se um dos principais patógenos da periodontite crônica (P. gingivalis) desempenha um papel na progressão do câncer oral. Células de CEO foram infectadas com P. gingivalis (2 vezes por semana) durante cinco semanas. A infecção repetida de células cancerosas orais por P. gingivalis resultou em variações morfológicas das células cancerígenas hospedeiras de maneira prolongada, juntamente com a diminuição da expressão de marcadores de células epiteliais, indicando um fenótipo de transição epitelial-mesenquimal (TEM). A exposição contínua a P. gingivalis promoveu características migratórias e invasivas das células de CEO e garantiu resistência contra um agente quimioterápico. Também induziu um aumento no nível de expressão de CD44 e CD133. O aumento da invasividade de células de CEO infectadas por P. gingivalis foi correlacionado com a produção aumentada de metaloproteinase de matriz (MMP)-1 e MMP-10 que foi estimulada pela liberação de interleucina-8 (IL-8). A pesquisa concluiu que P. gingivalis pode aumentar a agressividade das células de câncer oral através de mudanças similares à TEM e a aquisição de ”tranquicidade” (do inglês stemness, que denota a grande capacidade de diferenciação e proliferação de uma célula-tronco), envolvendo P. gingivalis como um potencial modificador de risco bacteriano20.
Em um estudo de caso-controle, Laprise et al. sugeriram que altos níveis de DP, medidos por inflamação e recessão gengival, estavam associados ao risco de câncer oral. Casos incidentes de câncer oral (n = 350) foram recrutados de dois grandes hospitais de referência no Sul da Índia. Os controles (n = 371) com frequência combinada por idade e sexo, foram recrutados em clínicas dos mesmos hospitais. A relação entre DP e risco de câncer oral foi avaliada por regressão logística incondicional. A recessão gengival generalizada e história pregressa de DP estiveram associadas a quase uma duplicação do risco de câncer oral. A principal hipótese para explicar essa associação está centrada no dano oxidativo ao ácido desoxirribonucleico (DNA) causado pela inflamação à medida que o sistema imune do hospedeiro interage com agentes infecciosos, o que resulta em alterações genômicas permanentes. Concluíram que os resultados apoiaram a hipótese de que altos níveis de DP aumentam o risco de câncer oral21.
Em estudo de coorte prospectivo com 7.466 participantes que incluiu um exame odontológico, Michaud et al. avaliaram a associação da gravidade da DP com o risco de câncer em idosos negros e brancos. A incidência de câncer (n = 1.648) e mortes por câncer (n = 547) foram verificadas durante uma mediana de 14,7 anos de acompanhamento. Um risco aumentado de câncer total foi observado para periodontite grave (> 30% com perda de inserção > 3 mm) em comparação com nenhuma/leve periodontite (< 10% com perda de inserção > 3 mm). Fortes associações foram observadas para câncer de pulmão e riscos elevados para CCR em relação à periodontite grave, que foram significativos entre não fumantes. As associações foram geralmente mais fracas, ou não aparentes entre os participantes negros, exceto para câncer de pulmão e CCR, em que as associações foram semelhantes por raça. O estudo forneceu evidências adicionais de que o risco de câncer, especialmente para câncer de pulmão e CCR, foi elevado em indivíduos com periodontite14.
Em uma reavaliação crítica, Brennan & Garrett constataram que F. nucleatum é uma bactéria multifacetada que apresenta diferentes relações com outros micro-organismos que variam de benéficas a prejudiciais. Foi recomendada uma melhor avaliação dos pacientes sob risco de doenças associadas ao F. nucleatum, como o CCR. Considerando que F. nucleatum é bastante presente na cavidade oral, em geral, seus níveis baixos no intestino, são aumentados em pacientes com doença inflamatória intestinal e podem ser modulados por fatores como dieta. Compreender como as cepas e os níveis de F. nucleatum na boca e no intestino afetam o risco de CCR pode indicar os candidatos apropriados para intervenções focadas na modulação do patógeno. Estudos futuros envolvendo F. nucleatum, com medidas padronizadas de gravidade e extensão da DP, integradas aos aspectos microbiológicos e de susceptibilidade do hospedeiro, pode-se encontrar as vias divergentes que podem ser aplicadas para fins diagnósticos, preventivos e terapêuticos22.
Gopinath et al., em uma revisão sistemática, demonstram que seis estudos relataram abundância de F. nucleatum em câncer com diferentes níveis taxonômicos, quatro estudos demonstraram aumento de Parvimonas micra. As mudanças na diversidade microbiana permaneceram inconclusivas, com quatro estudos mostrando maior diversidade nos controles, três estudos, maior diversidade nos tumores, outros três estudos não mostraram diferença entre tumores e controles. Embora táxons comuns tenham sido identificados entre os estudos, não foi identificada consistência de qualquer táxon em cânceres orais/orofaríngeos23.
Uma recente revisão sistemática com meta-análise, Gopinath et al. sugeriram de forma assertiva que a DP é um fator de risco independente para CCP, quando foi sugerido que indivíduos periodontalmente comprometidos com fatores de risco, devem apresentar um controle ainda mais rígido de sua saúde periodontal para minimizar o risco de câncer. Os profissionais de saúde envolvidos devem realizar exames de saúde bucal e câncer regulares para detectar a doença em um estágio inicial, melhorando assim, a sobrevida e a qualidade de vida. Os autores sugeriram que definições e medidas padronizadas da DP são necessárias para pesquisas futuras, que devem incluir estudos longitudinais do microbioma oral e periodontal, pois permitirá a discriminação de pacientes com alto risco de câncer3.
Lo et al., em estudo prospectivo combinando dados de duas coortes (17.904 mulheres e 24.582 homens) investigaram a associação de DP e perda de dentes com risco de pólipos serrilhados e adenomas convencionais (2 grupos precursores de CCR). Ao longo do acompanhamento, dentre 84.714 endoscopias, foram documentados 2.336 casos de pólipos e 4.102 casos de adenomas. Quando comparados indivíduos com e sem DP, os pólipos e adenomas foram 1,17 e 1,11, respectivamente. Ao comparar os indivíduos sem perda dentária, aqueles que perderam ≥ 4 dentes tiveram 20% maior risco de pólipos (p = 0,01). Entre os que nunca fumaram, associações semelhantes com DP foram observadas tanto para pólipos e adenomas. Concluíram que indivíduos com história de DP e, possivelmente, maior número de perdas dentárias podem ter risco moderado de desenvolver pólipos e adenomas. Sugeriram que o microbioma oral exerce um papel potencial no CCR e os resultados obtidos no estudo precisam de confirmação em outras populações, incluindo diferentes etnias24.
Discussão
Nos últimos dez anos observou-se um grande interesse na compreensão da relação saúde bucal e risco de câncer16,25-27. A pesquisa sobre a possível ligação evidencia a disbiose do microbioma oral como um provável mecanismo fisiopatológico que relaciona a DP e o câncer16,27. Um microbioma oral disbiótico pode induzir inflamação local e sistêmica27,28 levando à desregulação imunológica29,30. A comunidade microbiana periodontal alterada também pode induzir disbiose da microbiota intestinal27,31. O microbioma inflamado resultante pode gerar um ambiente propício para colite e tumores gastrointestinais14,19,24,27,32. Indivíduos com história de DP e com perdas dentárias podem ter risco moderado de desenvolver pólipos e adenomas, porém vale ressaltar que esta associação se baseou somente em questionários de saúde, sem que os pacientes fossem acompanhados por um especialista em periodontia ou mesmo um clínico geral24.
A relação inflamação crônica e câncer é cada vez mais estudada1,3,13,14,20,23,24. A DP contribui constantemente para a inflamação sistêmica, elevando os níveis plasmáticos de citocinas pró-inflamatórias, proteínas de fase aguda e outras proteinases6,7,20,33,34. Essa associação está centrada no dano oxidativo ao DNA causado pela inflamação à medida que o sistema imune do hospedeiro interage com agentes infecciosos21. Além disso, tem sido sugerido o papel direto dos patógenos periodontais como associados, P. gingivalis e F. nucleatum1,7,8,12,16,17,20,22-24.
Cepas de P. gingivalis mostrou induzir aumento no nível de expressão de CD44 e CD133, in vitro, que é um importante evento na carcinogênese16,19,20 e também demonstrou acelerar a progressão das células de mamíferos ao longo do ciclo celular por meio da regulação positiva de ciclinas e da ativação de quinases dependentes de ciclina35. Coinfecção crônica com F. nucleatum e P. gingivalis foi mostrada para facilitar a progressão do câncer oral em um modelo in vivo2. Tanto P. gingivalis quanto F. nucleatum foram associados a cânceres pancreáticos e colorretais, respectivamente4,19. Fusobacterium foi rotulado como um "oncobacterium" em vários tipos de câncer22, e outras bactérias encontradas em associação com a DP foram relacionadas ao câncer oral de forma isolada2,3,16,20,21,36. O entendimento atual é que, é a atividade coletiva de micro-organismos que conduzem a progressão do câncer, e talvez a própria carcinogênese, por seus metabólitos pró-inflamatórios gerais3.
Indivíduos com DP moderada ou grave e com menos dentes podem ter baixo risco de desenvolver CCR27, enquanto pacientes com DP foram associados a um risco significativamente maior de CCR37. Embora a ligação entre inflamação e tumorigênese seja bem estabelecida no CCR24,38,39, as evidências sobre a associação de DP com CCR permanecem insuficientes, com alguns estudos relatando associações positivas5,14,24,27,37 e outros sem comprovar qualquer relação significativa25,40,41,42. Alguns estudos transversais abordando os precursores de CCR sugeriram risco aumentado para adenomas convencionais entre indivíduos com periodontite, especialmente adenomas proximais avançados43,44 e o diagnóstico de DP prévia esteve associado a um risco moderados para pólipos serrilhados e adenomas convencionais, porém este estudo, conforme supracitado, não envolveu acompanhamento clínico da DP dos pacientes24.
Conclusão
Fatores de virulência bem caracterizados de Fusobacterium nucleatum e Porphyromonas gingivalis podem funcionar como moléculas efetoras na transição de células epiteliais normais para células neoplásicas. No contexto da abordagem de biologia computacional no desenvolvimento de novos fármacos, as referidas moléculas podem representar novos alvos para intervenção terapêutica. No entanto, antes que a terapia alvo molecular represente uma realidade para estes pacientes, mais ensaios clínicos robustos e controlados são necessários envolvendo a DP e o câncer, considerando que a doença periodontal é a doença oral mais prevalente.
Autores: Mariana Perdomo Vitor Silva1, Héliton Spíndola Antunes2, Daniel Cohen Goldemberg3
1 Pesquisa Clínica do Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (COPQ-INCA)
2 PhD, Pesquisa Clínica do Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (COPQ-INCA)
3 PhD, Honorary Oral Medicine Senior Lecturer – University College London (UCL), Pesquisa Clínica do Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (COPQ-INCA)
Autor correspondente: Daniel Cohen Goldemberg, PhD
Estomatologista e Patologista Bucal
Honorary Oral Medicine Senior Lecturer – University College of London
Membro da Comissão de Ensino, professor e representante docente suplente da Residência em Odontologia
Pós-Doc da Divisão de Pesquisa Clínica e Desenvolvimento Tecnológico
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