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O que considerar na patologia do câncer de próstata?

Bottom Line

Urologistas e oncologistas esperam que, além do diagnóstico, informações sobre fatores prognósticos relevantes relacionados ao grau histológico, extensão da doença, estadiamento e status das margens cirúrgicas, assim como outras informações relevantes em casos especiais, constem nos laudos anatomopatológicos.

mariia germanos




Marilia Germanos de Castro (foto) é uropatologista do Hospital Sírio Libanês, em São Paulo.




Marilia Germanos de Castro1
1 Uropatologista do Hospital Sírio Libanês, São Paulo

 

Resumo

O câncer de próstata é a neoplasia maligna mais comum em homens, excluindo os cânceres de pele. A apresentação patológica revela grande variabilidade de aspectos morfológicos, fazendo deste câncer um tumor único, com uma forma de graduação muito particular. Neste artigo, o objetivo é informar o que deve ser considerado nos relatórios de biopisas e de ressecção prostática.
A heterogeneidade morfológica do adenocarcinoma da próstata contribuiu para a descrição da Graduação histológica feita por Donald Gleason entre os anos de 1966 e 1974. Gleason propôs uma escala de 2 a 10 que era o resultado da soma dos dois padrões mais prevalentes. Durante quatro décadas esta graduação foi difundida e utilizada pela grande maioria dos serviços em todo o mundo. Em 2005, a Sociedade Internacional de Patologia Urológica (ISUP) propôs atualizar a graduação original. Com a atualização, o primeiro número manteve o padrão mais prevalente e o segundo, quando presente um padrão terciário, o de pior prognóstico (não mais o padrão secundário).
Segundo recomendação do Colégio Americano de Patologia e da ISUP, o grau de Gleason deve ser feito separadamente para cada fragmento com tumor nas biópsias. O pior grau deve ser levado em consideração para medidas de conduta. Também devem constar nos laudos informações sobre status de margens cirúrgicas, envolvimento perineural e vascular nas prostatectomias radicais. O volume tumoral é incluído em alguns nomogramas mas seu valor prognóstico ainda está em debate.
Embora a revisão feita em 2005 tenha atualizado a graduação para as práticas da época, novo consenso da ISUP foi realizado, resultando na recomendação de utilizar um sistema subdividido em cinco grupos prognósticos, proposto por pesquisadores da Johns Hopkins em 2013. A sugestão é de que este sistema seja utilizado em conjunto com o escore de Gleason.
Assim, o patologista tem papel fundamental, tanto no diagnóstico quanto no seguimento dos pacientes com adenocarcinoma de próstata, e deve fazer parte da equipe multidisciplinar, participando ativamente de reuniões anátomo-clínicas, lado a lado com urologistas, oncologistas, radioterapeutas e radiologistas.

Palavras-chave: câncer de próstata, biópsia prostática, escore de Gleason, grupos prognósticos, anatomia patológica

Introdução

O câncer de próstata é a neoplasia maligna mais comum em homens, excluindo os cânceres de pele não melanoma. A estimativa é de 164.690 novos casos para 2018 nos Estados Unidos, representando 19% dos casos de carcinoma invasivo no sexo masculino e responsável por 29.430 mortes. No Brasil, estimativas do INCA projetam 68.220 casos novos casos no biênio 2018-2019, o que corresponde a um risco estimado de 66,12 novos casos a cada 100 mil homens. 
O adenocarcinoma de ácinos prostáticos representa cerca de 99,5% de todos os cânceres da glândula. Esta neoplasia tem um amplo espectro clínico, onde se encontram desde pacientes assintomáticos com aumento de níveis séricos de PSA e focos microscópicos de doença de baixo grau localizada na próstata, até pacientes com sintomas de doença consuptiva e com adenocarcinomas de alto grau, cujo diagnóstico é feito em sítios de metástase. A apresentação patológica também revela variabilidade de aspectos morfológicos e arquiteturais, fazendo deste câncer um tumor único, com uma forma de graduação muito particular.
O diagnóstico do adenocarcinoma na grande maioria das vezes é feito nas biópsias transretais guiadas por ultrassom. A biópsia é feita com uma agulha de calibre 18 e idealmente devem ser representados pelo menos 12 fragmentos da zona periférica das regiões basal, média e apical de ambos os lobos. Fragmentos de nódulos suspeitos, que são vistos no ultrassom, podem ser acrescidos aos 12 fragmentos iniciais. Atualmente, a ressonância magnética (RNM) pode ser útil para guiar a biópsia em pacientes com elevação do PSA e biópsias prévias negativas. Trata-se de um exame que localiza imagens suspeitas principalmente de adenocarcinomas de alto grau. As biópsias guiadas pela ressonância podem ser feitas através da fusão de imagens do ultrassom e RNM pela utilização de um software, de forma cognitiva com o radiologista que identificou a área suspeita na RNM ao lado do radiologista que faz o ultrassom e a biópsia ou de forma associando as duas técnicas (radiologistas e software). As biópsias guiadas pela RNM detectam 30% a mais de carcinomas de alto risco do que as biópsias tradicionais com 12 fragmentos e 17% menos de carcinoma de baixo risco.
O patologista tem papel fundamental, tanto no diagnóstico da doença, bem como suas informações sustentam a melhor opção de tratamento. Urologistas e oncologistas esperam que, além do diagnóstico, informações quanto aos fatores prognósticos relevantes relacionados ao grau histológico, extensão da doença, estadiamento e status das margens cirúrgicas, assim como outras informações relevantes em casos especiais, constem nos laudos anatomopatológicos

Discussão

Nos laudos anatomopatológicos das biópsias é importante relatar o diagnóstico, o grau histológico, a porcentagem (ou a medida em mm) do adenocarcinoma que envolve cada fragmento, presença ou ausência de invasão perineural, presença de extensão extra-prostática e presença de invasão vascular em cada um dos fragmentos.
O grau histológico, a porcentagem de cada fragmento envolvido e o número de fragmentos envolvidos são importantes na estratificação de grupos de risco. Por exemplo, na classificação de D’Amico para os carcinomas clinicamente localizados em três grupos: 

•              BAIXO RISCO: T1c, T2a e PSA ≤ 10ng/ml e Gleason ≤ 6

•              RISCO INTERMEDIÁRIO: T2b  ou  PSA > 10ng/ml e ≤ 20 ng/ml ou Gleason = 7

•              ALTO RISCO: T2c ou PSA > 20 ng/ml ou Gleason ≥ 8

Ou na classificação dos grupos de risco do NCCN (2018) que inclui carcinomas de MUITO BAIXO RISCO

  • T1c, PSA ≤ 10ng/ml, densidade de PSA < 0,15 ng/mL/g, Gleason ≤ 6, Grupo de Graduação 1, < 3 fragmentos envolvidos com porcentagem ≤ 50% em cada fragmento

      Achados relevantes que não o adenocarcinoma em biopsias

PIN - A neoplasia intraeptelial prostática de alto grau (PIN de alto grau) é definida como uma transformação neoplásica não invasiva em ductos ou ácinos pré-existentes. Muitos estudos levam a crer que deve ser lesão precursora do adenocarcinoma. Em biópsias têm uma incidência de até 10%. Atualmente, o significado clínico de achado em biópsias, não indica uma nova biópsia. A incidência de adenocarcinomas diagnosticados em uma segunda biópsia após um diagnóstico prévio de PIN focal em um único fragmento é semelhante ao de biópsias prévias com diagnóstico benigno, 21% e 20%, respectivamente. Por outro lado, pacientes com PIN multifocal e bilateral devem ter seguimento mais rigoroso e repetir biópsia em 6 meses.

ASAP - A proliferação atípica de pequenos ácinos (ASAP) não se trata de um diagnóstico, mas de uma forma descritiva para uma lesão suspeita de adenocarcinoma que, porém, não preenche todos os critérios morfológicos para o diagnóstico. Em geral, frente a este achado, o patologista segue a investigação diagnóstica com estudo de imuno-histoquímica para tentar definir ou afastar o diagnóstico de adenocarcinoma. Neste estudo é feita a pesquisa de células basais, que estão ausentes no adenocarcinoma e presentes em ácinos benignos, podendo completar o estudo com a pesquisa da expressão da Racemase (positiva no carcinoma e negativa em ácinos benignos). Caso a área de ASAP não seja representada em estudo imuno-histoquímico ou este não seja conclusivo, na maioria das vezes por representar foco mínimo de ácinos suspeitos, uma nova biópsia deve ser feita com maior representatividade de fragmentos na área suspeita. A incidência de ASAP é em torno de 5% dos relatórios. O risco de diagnóstico de adenocarcinoma após presença de ASAP é cerca de 40%.

CARCINOMA INTRADUCTAL - Carcinoma intraductal é uma proliferação intra-ductal/intra-acinar de células neoplásicas com citologia e arquitetura muito atípicas.

Trata se de uma lesão tipicamente associada a carcinomas de alto grau e estadio avançado. Esta lesão representa um estadio avançado de progressão do tumor através da proliferação intraductal do adenocarcinoma ou pode representar lesão precursora distinta do PIN de alto grau e associada a adenocarcinomas agressivos. 
Sua incidência é de cerca de 17% das prostatectomias , 2,8% das biópsias em geral, 10 a 20% em biópsias quando associado simultaneamente a adenocarcinoma invasivo de alto grau (G ≥ 8) e 0,3% quando achado isolado.
Quando é um achado isolado em biópisas cabe ao patologista fazer uma nota relatando gravidade do achado e indicar nova biópsia imediata. A Terapia definitiva frente a este achado ainda é discutida. Pacientes em vigilância ativa que tem este achado numa biópsia de seguimento, devem ser tratados. 

A heterogeneidade morfológica do adenocarcinoma da próstata contribuiu para a descrição da Graduação histológica feita por Donald Gleason entre os anos de 1966 e 1974. Este sistema de graduação leva em consideração a arquitetura dos ácinos neoplásicos, bem como sua relação com o estroma. A graduação proposta por Gleason separa os tumores em cinco padrões, dentre eles o padrão 1 é o tumor bem diferenciado e o 5 o tumor indiferenciado. Nas descrições originais, o padrão 3 era o mais prevalente. O padrão 1) representava 3,5%, o 2 24,4%, o 3 87,7% o 4 12,1% e o 5 22,6%. Em seus estudos originais, cerca de 50% dos adenocarcinomas tinham pelo menos dois padrões. Desta forma, Gleason propôs uma graduação final que era o resultado da soma dos dois padrões mais prevalentes, onde o primeiro número corresponde ao padrão mais frequente e o segundo número ao segundo padrão mais frequente. Desta maneira, a graduação final varia de 2 a 10. Nos casos em que o tumor se apresenta apenas com um único padrão, este número se repete. Por exemplo um adenocarcinoma com padrão exclusivo 4 é descrito da seguinte forma: Adenocarcinoma de ácinos prostáticos grau 8 (4+4) de Gleason. 

Durante quatro décadas esta graduação foi difundida e utilizada pela grande maioria dos serviços em todo o mundo. No ano de 2005, a Sociedade Internacional de Patologia Urológica (ISUP) se reuniu e frente a muitas questões propôs uma atualização da Graduação original que foi revista e aperfeiçoada em 2014. As principais questões eram que na época de Gleason não existia screening para câncer de próstata, a grande maioria dos pacientes tinha doença avançada e o material analisado era proveniente de diferentes técnicas cirúrgicas. Na década de 90, na era do PSA, o diagnóstico passou a ser feito com frequência em biópsias de agulha fina, com o advento das técnicas de imuno-histoquímica, muitos tumores de baixo grau (Gleason 2 a 4 na escala original) foram reclassificados como lesões benignas e variantes do adenocarcinoma foram reconhecidas.

As principais alterações após a atualização da graduação nos consensos da ISUP, em 2015 e 2014 foram:

a)                 em biópsias, para os tumores que apresentam mais de dois padrões, o primeiro número da    graduação é o mais prevalente e o segundo o de pior prognóstico (não mais o padrão secundário).

b)                 muitos adenocarcinomas grau 6 (3+3) foram reclassificados como grau 7 (3+4)

c)                  os adenocarcinomas grau 6 passaram de 48% para 22%

d)                 os adenocarcinomas grau 7 atualmente são o grau mais prevalente tanto em biópsias como nas prostatectomias radicais (de 26% de prevalência na era Gleason para 68% na era ISUP)

e)                 melhora na reprodutibilidade interobservador (80% x 60% da era pré-ISUP)

f)                   melhora nos índices de concordância entre escore de Gleason (28 a 70%)

g)                  melhor correlação do grau de Gleason da biópsia com estadiamento patológico, metástases, recorrência bioquímica e sobrevida câncer específica

Embora a revisão feita em 2005 e 2014 tenha atualizado muito a graduação para as práticas daquela época, nem todas as sugestões de mudanças foram aceitas, alguns pontos não foram sequer discutidos, novos trabalhos sobre o tema têm sido publicados na literatura e, finalmente, novas condutas frente ao tratamento do câncer de próstata têm sido um desafio à atualização deste sistema de graduação. Desta forma, um novo consenso da ISUP foi realizado para considerar estes pontos pendentes. Deste consenso, a principal proposta que impacta na forma de graduar o adenocarcinoma foi a sugestão de utilizar o sistema de grupos prognósticos, proposto por pesquisadores da Johns Hopkins, em 2013.  

Neste “novo” sistema de graduação, os adenocarcinomas são subdivididos em cinco grupos prognósticos:

Grupo I: adenocarcinomas com score de Gleason ≤ 6

Grupo II: adenocarcinomas com score de Glesaon 7 (3+4)

Grupo III: adenocarcinomas com score de Glesaon 7 (4+3)

Grupo IV: adenocarcinomas com score de Glesaon 8

Grupo V: adenocarcinomas com score de Glesaon 9 e 10

As justificativas dos proponentes da “nova” graduação são: 1) não se graduam mais carcinomas com score de 2 a 5 em biópsias; 2) muitos carcinomas definidos como score 6 de Gleason passaram a ser diagnosticados como score 7 (padrões arquiteturais que na era de Gleason eram de grau 3 passaram a ser considerados grau 4, como por exemplo as glândulas cribriformes), o impacto de um score 6, definido como um adenocarcinoma de bom prognóstico numa escala que varia de 2 a 10, significa para o leitor que seu tumor está no meio entre os tumores indolentes e muito bem diferenciados (score 2)  e os agressivos e poucos diferenciados (score 10); porém, quando se comparam os tumores históricos score 6 com os atuais, estes têm prognóstico excelente, com taxas de cura após cinco anos de 97% após a prostatectomia radical. Desta forma parece mais razoável para os autores que um paciente com carcinomas até score 6 esteja no grupo prognóstico I de V, ou seja, no limite inferior da escala que avalia a agressividade da doença; 3) os adenocarcinomas score 7 são um grupo heterogêneo em termos de comportamento clínico, por um lado os de score 7 (3+4) representados predominantemente pelo componente bem diferenciado 3 e por outro o score 7 (4+3) representado predominantemente pelo componente pouco diferenciado 4, 5) em geral, na maioria dos trabalhos e ensaios clínicos, os tumores score 8 a 10 são incluídos no mesmo grupo. 

Em 2014, um estudo multi-institucional com grande número de pacientes com carcinoma clinicamente localizado foi conduzido para avaliar o impacto dos grupos prognósticos na sobrevida livre de recorrência bioquímica.  A graduação foi feita em 20.824 pacientes tratados com prostatectomia radical, 16.172 biópsias transretais e em cerca de 5.500 pacientes tratados com radioterapia. As curvas se afastam e mostram uma excelente correlação do grupo prognóstico com sobrevida livre de recorrência. A sugestão é de que este sistema seja utilizado em conjunto com o score de Gleason até que seja bem divulgado e aceito pela comunidade de patologistas, urologistas, radioterapeutas e oncologistas. (como exemplo: Adenocarcinoma grau 7 (3+4) de Gleason grupo prognóstico II).

Segundo recomendação do CAP (Colégio Americano de Patologia) e ISUP, nos relatórios de biópsias prostáticas o grau de Gleason deve ser feito separadamente para cada fragmento com tumor. O pior grau deve ser levado em consideração para medidas de conduta. Além do grau histológico, devemos quantificar o tumor em cada fragmento, através da porcentagem do fragmento envolvido e/ou da medida do tumor em milímetros e a porcentagem total de fragmentos envolvidos.  Muitos estudos demostraram forte correlação do volume de tumor nas biópsias com estadiamento, volume final, status de margens cirúrgicas, envolvimento perineural e vascular nas prostatectomias radicais e com progressão pós tratamento. O volume tumoral é incluído em alguns nomogramas que avaliam recorrência bioquímica pós prostatectomias radicais (PR). O valor prognóstico do volume tumoral nas PR ainda está em debate.

 A extensão extra-prostática é definida como a presença de adenocarcinoma nos tecidos moles extra-prostáticos. Nas biópsias, o diagnóstico é feito quando o patologista encontra glândulas neoplásicas em meio ao tecido adiposo. Nas PR, quando a neoplasia infiltra tecido adiposo ou tecido conjuntivo frouxo peri-prostático, principalmente no ápice e região anterior, onde a quantidade de gordura é pequena ou inexistente. É importante mencionar a presença de extensão extra-prostática bem como quantificar a extensão em focal (um único foco menor do que um campo de grande aumento em até dois cortes) ou não focal. Quando a extensão extra-prostática (EEP) é focal, a sobrevida livre de progressão é de 73% comparada com a não focal, que cai para 42%. Segundo a ISUP é recomendado a descrição da local da EEP.

Quando o tumor atinge e toca a área de ressecção cirúrgica, tingida por nanquim ou transfixa esta área, consideramos que a margem cirúrgica está comprometida. Margem cirúrgica positiva é fator preditivo independente de recorrência bioquímica pós PTR. Nos relatórios anatomopatológicos, é importante relatar a localização e a extensão da margem positiva, bem como se focal ou multifocal. As margens positivas podem ser classificadas como margem iatrogênica (quando ocorre transecção intraprostática e transtumoral durante a cirurgia) ou não iatrogênica - quando o tumor atinge os limites extra-prostáticos ou os limites da ressecção cirúrgica. O grau de Gleason pode ou não ser relatado, ao nível da margem cirúrgica, porém nem todos os trabalhos mostraram valor em termos de prognóstico.

A invasão perineural é a presença de glândulas neoplásicas envolvendo filetes nervosos ou até localizadas no espaço intraneural. É um achado frequente nas biópsias (40%) e uma via de disseminação neoplásica e de extensão extra-prostática (EEP). Muitos estudos tentam demostrar o valor prognóstico da invasão perineural, porém este ainda é controverso. Alguns demostraram correlação da invasão perineural nas biópsias com EEP, invasão de vesículas seminais e margens cirúrgicas positivas. Como os estudos ainda são controversos, sua descrição em relatórios patológicos de biópsia é opcional, porém o autor deste texto recomenda sua descrição nas biópsias.

A invasão vascular se caracteriza pela presença de êmbolos neoplásicos no interior de vasos sanguíneos e linfáticos. É um achado pouco frequente nas biópsias e nas prostatectomias está relacionado aos tumores de alto grau e com tumores extensos com volume maior do que 4 cc. A presença de invasão vascular está associada a fatores de mal prognóstico como valores elevados de PSA, score alto de Gleason, EEP, invasão perineural, invasão de vesículas seminais e margens positivas. Existe também uma correlação com metástases à distância. Desta forma, esta informação deve obrigatoriamente constar nos laudos das prostatectomias radicais.

Os tratamentos curativos para pacientes diagnosticados com adenocarcinoma de próstata são a cirurgia (prostatectomia radical) e a radioterapia. Grande número de pacientes diagnosticados tem carcinomas indolentes. Para um grupo seleto de pacientes, a vigilância ativa é uma opção já descrita em protocolos internacionais.

Os critérios de inclusão de pacientes em vigilância ativa variam entre instituições, mas em geral todos levam em consideração: estadiamento clínico, PSA, escore de Gleason, volume do tumor (porcentagem de tumor em cada fragmento, porcentagem total de fragmentos e número de fragmentos envolvidos). Os pacientes que entram em vigilância ativa são acompanhados com medidas de PSA, toque retal e repetição de biópsias, cuja frequência também varia dependendo da instituição - em geral, a cada ano. A associação de ressonância magnética para diagnóstico de tumores de zona anterior, que normalmente não é representada nas biópsias randomizadas de próstata, também é uma ferramenta utilizada.

Um dos critérios para retirar um paciente de vigilância ativa é a presença de tumor de grau maior ou de volume maior do que na primeira biópsia. Desta forma é de extrema importância a avaliação fidedigna do grau e da extensão do tumor.

O paciente que tem diagnóstico de câncer deve ser acompanhado por uma equipe multidisciplinar. O patologista tem papel fundamental, desde o diagnóstico, assim como no seguimento dos pacientes, e deve fazer parte desta equipe, participando ativamente de reuniões anátomo-clínicas e se colocando lado a lado com urologistas, oncologistas, radioterapeutas e radiologistas.

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