Estudo de pesquisadores da Stanford Medicine mostrou que uma propriedade biofísica facilmente mensurável pode identificar diabéticos tipo 2 com risco aumentado de câncer de fígado que não atendem às atuais diretrizes de triagem. O estudo foi relatado na Nature por Fan et al., em acesso aberto.
O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e a obesidade são importantes fatores de risco para carcinoma hepatocelular (CHC) e estima-se que até 30% dos CHCs na esteatohepatite não alcoólica ocorrem em um estágio pré-cirrótico, quando a rigidez da matriz extracelular (MEC) ainda é baixa e esses pacientes frequentemente apresentam mau controle glicêmico.
O DM2 é caracterizado por um acúmulo de produtos finais de glicação avançada (AGEs) na matriz extracelular (MEC). Os pesquisadores de Stanford descobriram que em pacientes e modelos animais, os AGEs promovem alterações na arquitetura do colágeno e aumentam a viscoelasticidade da MEC, com maior dissipação viscosa e relaxamento mais rápido do estresse, mas não alterações na rigidez.
A análise mostrou que altos AGEs e viscoelasticidade combinados com sinalização oncogênica de β-catenina promovem a indução de CHC, enquanto a inibição da produção de AGE, a reconstituição do receptor de depuração de AGE AGER1 ou a quebra de ligações cruzadas de colágeno mediadas por AGE reduzem a viscoelasticidade e o crescimento de CHC. A análise matricial e a modelagem computacional demonstraram que a menor interconectividade da matriz de colágeno agrupada em AGE, marcada por menor comprimento de fibra e maior heterogeneidade, aumenta a viscoelasticidade.
Estudos em animais e culturas de células 3D mostraram que a viscoelasticidade aumentada promove a proliferação e invasão de células de CHC através de uma via de mecanotransdução integrina-β1-tensina-1-YAP. Esses resultados revelam que as alterações estruturais mediadas por AGE melhoram a viscoelasticidade da MEC e que a viscoelasticidade pode promover a progressão do câncer in vivo, independentemente da rigidez.
“Esta é a primeira vez que o dogma da rigidez da matriz extracelular como preditor primário de câncer de fígado está sendo desafiado”, disse a autora sênior Natalie Torok, professora de gastroenterologia e hepatologia da Stanford. “As diretrizes atuais recomendam o rastreio rotineiro do CHC apenas para pessoas com cirrose. Como resultado, muitas pessoas com diabetes tipo 2 não são rastreadas. Nossas descobertas têm implicações importantes não apenas para o câncer do fígado, mas também para outros tipos de câncer para os quais a diabetes é um fator de risco, incluindo o câncer de mama”, destacou.
Este é o primeiro estudo sobre o papel da viscoelasticidade no câncer, com dados que abrangem desde modelos humanos e animais, até estudos de cultura 3D in vitro e simulações computacionais. Diante desses achados, os pesquisadores planejam lançar um ensaio clínico para avançar na compreensão da viscoelasticidade, diabetes tipo 2 e progressão do câncer de fígado.
Referência: Fan, W., Adebowale, K., Váncza, L. et al. Matrix viscoelasticity promotes liver cancer progression in the pre-cirrhotic liver. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06991-9