Pacientes com câncer diferenciado de tireóide localmente avançado ou metastático iodo-refratário têm um prognóstico ruim. No estudo duplo-cego de fase III DECISION publicado no The Lancet, Marcia S. Brose e colegas do Centro de Câncer Abramson da Universidade da Pensilvânia descobriram que o sorafenibe (Nexavar) aumentou a sobrevida livre de progressão neste cenário.
O estudo DECISION apoiou a aprovação de sorafenibe nesta indicação em novembro de 2013.
Translocações RET/PTC, mutações BRAF V600E, mutações no RAS e aumento da expressão do VEGF e seus receptores VEGFR têm sido implicados na patogênese e na pior evolução do carcinoma da tireoide. Sorafenibe é um inibidor da quinase de VEGFR-1, VEGFR-2, e VEGFR-3, RET (incluindo RET/PTC), RAF (incluindo BRAF V600E) e PDGFR-beta.
Detalhes do estudo
No estudo, 417 pacientes com câncer diferenciado de tireóide localmente avançado ou metastático iodo- refratáriosde 77 centros em 18 paísesque progrediram nos últimos 14 meses foram distribuídos aleatoriamente para receber sorafenibe em 400mg duas vezes ao dia (n=207) ou placebo (n=210). Os pacientes tinham que ter pelo menos uma lesão mensurável na tomografia computadorizada ou ressonância magnética, status ECOG 0 a 2, medula óssea, fígado e função renal adequadase concentração sérica de hormônio estimulante da tireóide<0,5 mIU/L.
O endpoint primário foi a sobrevida livre de progressão avaliada a cada 8 semanas por revisão central independente. Os pacientes no grupo placebo podiam passar para o grupo sorafenibena progressão da doença.
Sobrevida livre de progressão prolongada
O acompanhamento médio foi de 16,2 meses. A mediana da sobrevida livre de progressão foi de 10,8 meses no grupo de sorafenibe versus 5,8 meses no grupo placebo (hazar dratio [HR] = 0,59, P <0,0001). O ganho de SLP foi consistente em todos os subgrupos, independentemente do status da mutação.
De acordo com os dados de mutação do tumor, disponíveis para 60% dos pacientes, a mutação BRAF foi verificada em 27% dos pacientes no braço de sorafenibe versus 33,1% dos doentes tratados com placebo; mutações RAS em 19% vs 20%, respectivamente. A frequência de mutação BRAF foi maior no carcinoma papilífero da tireoide. A mediana da sobrevida livre de progressão foi prolongada com sorafenibe tanto entre os pacientes com mutações BRAF (20,5 vs 9,4 meses, HR = 0,46, P = 0,02) e naqueles com BRAF selvagem (8,9 vs 3,8 meses, HR = 0,55, P <001); nos pacientes com mutações RAS (5,5 vs 3,5 meses, HR = 0,49, P = 0,045) e naqueles com RAS do tipo selvagem (10,8 vs 5,8 meses, HR = 0,60, P = 0,004). Nem BRAF nem o status de mutação RAS foram preditivos do benefício do sorafenibe (P = 0,653 e P = 0,422 para interações).
A análise multivariada mostrou que apenas a histologia (papilar vs pouco diferenciado), idade e tratamento com sorafenibe foram preditores independentes de sobrevida livre de progressão. Sorafenibe também melhorou significativamente a SLP, independente da concentração de tireoglobulina.
A taxa de resposta objetiva foi de 12,2% vs 0,5% (P <0,0001), ea mediana de duração da resposta no grupo de sorafenibe foi de 10,2 meses. A sobrevida global não diferiu entre os grupos (HR = 0,80, P = 0,14) e a mediana de sobrevida global não havia sido alcançada no momento do corte de dados. 71% dos doentes do braço placebo passaram a receber sorafenibe com a progressão da doença.
Análise de Segurança
Os eventos adversos mais frequentes no grupo sorafenibe foram reação mão-pé (76% vs 10% no grupo placebo), diarréia (69% vs 15%), alopecia (67% vs 8%), erupção cutânea ou descamação (50% vs 12%), fadiga (50% vs 25%), perda de peso (47% vs 14%), hipertensão (41% vs 12%) e anorexia (32% vs 5%). Os eventos adversos mais comuns de grau 3 ou 4 foram a reação mão-pé (20% vs 0%), hipertensão (10% vs 2%), hipocalcemia (9% vs 2%), perda de peso (6% vs 1%), fadiga (6% vs 1%), e diarreia (6% vs 1%).
Eventos adversos graves ocorreram em 37% dos pacientes com sorafenibe contra 26% dos que receberam placebo, sendo o mais comum um tumor maligno secundário (4,3% vs 1,9%), dispnéia (3,4% vs 2,9%), e derrame pleural (2,9% vs 1,9 %). O aumento da taxa de eventos adversos graves no braço sorafenibe foi provavelmente afetado, já que os pacientes receberam sorafenibe duas vezes, enquanto os pacientes do outro braço receberam placebo. Em pacientes que receberam sorafenibe, neoplasias secundárias incluíram carcinoma de células escamosas da pele em 6 pacientes, melanoma em 1 paciente, e casos isolados de leucemia mielóide aguda e câncer de bexiga. Em pacientes que receberam placebo foram notificados casos isolados de câncer de bexiga, carcinoma do cólon, tumor carcinóide pulmonar e câncer gástrico.
Os eventos adversos resultaram na interrupção da dose em 66% vs 26% dos pacientes. A redução da dose foi necessária em 64% vs 9%, e o afastamento em 19% versus 4%. A reação cutânea mão-pé foi a causa mais comum de interrupção da dose de sorafenibe (27%), redução (34%), e afastamento (5%). A morte ocorreu em 12 pacientes de sorafenibe e em 6 doentes tratados com placebo.
Segundo os investigadores, sorafenibe melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão na comparação com placebo em pacientes com câncer de tireoide diferenciado progressivo iodo-refratário. Os eventos adversos foram consistentes com o perfil de segurança conhecido de sorafenibe. Estes resultados sugerem que o sorafenibe é uma nova opção de tratamento para pacientes com câncer de tireoide progressivo diferenciado iodo-refratário.
O estudo foi financiado pela Bayer HealthCarePharmaceuticals e OnyxPharmaceuticals (subsidiária da Amgen).
Referência - Brose MS, Nutting CM, Jarzab B, et al: Sorafenib in radioactiveiodine-refractory, locallyadvancedormetastaticdifferentiatedthyroidcancer: A randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. April 23, 2014 (early release online).