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AtualizadoTer, 24 Maio 2022 1pm

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Inibidor de FGFR mostra atividade pan-cancer

juliana florinda rêgo 22 bxPemigatinib, um inibidor seletivo do receptor do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR) 1-3 mostrou novos dados de eficácia e segurança, agora em estudo de Fase I/II que avaliou o agente como monoterapia ou em terapia combinada, para pacientes com tumores avançados e refratários ao padrão de cuidados, com e sem alterações no gene do fator de crescimento de fibroblastos (FGF) e de seu receptor (FGFR). Os resultados foram publicados na edição de maio do Annals of Oncology (FIGHT-101) e indicam que pemigatinib foi seguro e mostrou atividade clínica em um amplo espectro de tumores com rearranjos e/ou mutações do FGFR, especialmente em colangiocarcinomas. Juliana Florinda Rego (foto), oncologista do Hospital Universitário Onofre Lopes (UFRN) e da Clínica Oncocentro/AMO, e diretora do Grupo Brasileiro de Tumores Gastrointestinais (GTG), comenta o trabalho.

Neste estudo, foram incluídos pacientes com câncer avançado para determinar o desenho do ensaio e a dose máxima tolerada (Parte 1), além de definir a expansão da dose recomendada (Parte 2) em tumores onde a atividade de FGF/FGFR é relevante.

Os pacientes (N = 128) receberam pemigatinib 1-20 mg uma vez por dia de forma intermitente (2 semanas sim/1 semana não; n = 70) ou continuamente (n = 58). Não foram relatadas toxicidades limitantes da dose.

A análise reportada por Subbiah et al. mostra que doses ≥4 mg foram farmacologicamente ativas (dose máxima tolerada não alcançada; dose de fase II recomendada de 13,5 mg uma vez ao dia).

Os dados de segurança revelam que o evento adverso mais frequente emergente do tratamento (TEAE) foi hiperfosfatemia (75,0%; grau ≥3, 2,3%), enquanto o TEAE grau ≥3 mais frequente foi fadiga (10,2%). Os autores descrevem que a interrupção da dose, redução da dose e descontinuação do tratamento por toxicidade ocorreram em 66 (51,6%), 14 (10,9%) e 13 (10,2%) pacientes, respectivamente. No geral, 12 respostas parciais foram alcançadas, mais comumente em colangiocarcinoma (n = 5), bem como em um amplo espectro de tumores, incluindo cabeça e pescoço, pâncreas, vesícula biliar, útero, carcinoma urotelial, astrocitoma pilocítico recorrente e câncer de pulmão de células não pequenas (cada n = 1); a duração mediana da resposta foi de 7,3 meses [intervalo de confiança de 95% (IC) 3,3-14,5 meses]. A taxa de resposta geral foi mais alta para pacientes com fusões/rearranjos de FGFR [n = 5; 25,0% (IC 95% 8,7% a 49,1%)], seguido por aqueles com mutações FGFR [n = 3; 23,1% (IC 95% 5,0% a 53,8%)].

“O uso de pemigatinibe foi associado a um perfil de segurança gerenciável e atividade farmacodinâmica e clínica, com respostas observadas em todos os tumores e impulsionadas por fusões/rearranjos e mutações de FGFR. Esses resultados levaram a um estudo de registro em colangiocarcinoma e a ensaios de fase II/III em vários tipos de tumores, demonstrando o benefício da terapia de precisão, mesmo em ensaios de fase inicial”, destacam os autores.

“O estudo de fase I/II FIGHT-101 analisa a ação do inibidor de FGFR Pemigatinib em diversos tipos de tumores já politratados e refratários aos tratamentos prévios, com ou sem alterações no gene FGF ou FGFR. Como mostrado acima, doze dos 128 pacientes apresentaram resposta parcial, sendo quase a metade delas (N=5) em pacientes com colangiocarcinoma, com duração média de resposta de 7,3 meses. Os pacientes com fusão, rearranjo ou mutações no FGFR tiveram um maior benefício do tratamento com o Pemigatinib em relação ao grupo que não apresentava nenhuma dessas alterações. A toxicidade apresentada com o tratamento não foi limitante, permitindo manejo clínico”, observa Juliana.  

Para a especialista, um importante legado do estudo foi ter servido de motivação para o desenvolvimento do estudo FIGHT-202, que incluiu exclusivamente pacientes com colangiocarcinoma e mostrou resultados animadores, resultando na aprovação do uso do Pemigatinib para tratamento do colangiocarcinoma com fusões/ rearranjos do FGFR2 em alguns países como Canadá e EUA. “Porém, analisando os dados do FIGHT-101, observamos que outros tumores de diferentes sítios primários também apresentaram resposta ao inibidor de FGFR, o que, possivelmente, pode tornar este mais um tratamento agnóstico no futuro”, avalia. 

“O tratamento oncológico da doença metastática segue cada vez mais personalizado e guiado por alterações moleculares encontradas nos diversos tumores. A pesquisa da fusão/ rearranjo do FGFR2 está se inserindo, aos poucos, na prática dos oncologistas que tratam colangiocarcinoma e, a depender dos dados dos estudos futuros, pode estender-se para diferentes tumores. Atualmente existem vários estudos de fase II avaliando a eficácia do Pemigatinib em outros sítios de neoplasia e há um estudo de fase III analisando o uso do Pemigatinib versus quimioterapia com gencitabina e cisplatina na primeira linha de tratamento do colangiocarcinoma metastático”, conclui.

Pemigatinibe é aprovado no Canadá, Europa, Japão e EUA para o tratamento de adultos com colangiocarcinoma metastático ou localmente avançado previamente tratados, em pacientes com doença irressecável com fusões de FGFR2 ou outros rearranjos. As aprovações foram baseadas nos resultados de eficácia e segurança do ensaio de Fase 2 FIGHT-202 (NCT02924376).

Referência: Subbiah V, Iannotti NO, Gutierrez M, Smith DC, Féliz L, Lihou CF, Tian C, Silverman IM, Ji T, Saleh M. FIGHT-101, a first-in-human study of potent and selective FGFR 1-3 inhibitor pemigatinib in pan-cancer patients with FGF/FGFR alterations and advanced malignancies. Ann Oncol. 2022 May;33(5):522-533. doi: 10.1016/j.annonc.2022.02.001. Epub 2022 Feb 14. PMID: 35176457.

 


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