Estudo apresentado na AACR 2022 demonstrou que uma variante do gene CTLA-4 associada à doença autoimune foi mais freqüente em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) que apresentaram uma resposta excepcionalmente alta à imunoterapia anti-PD-1 e mais efeitos colaterais imuno-relacionados em comparação com duas coortes, uma de pacientes com câncer de pulmão em geral e outra de indivíduos saudáveis. A oncologista Clarissa Baldotto (foto), Diretora do Núcleo de Integração Oncológica da Oncologia D'Or, comenta os resultados.
O bloqueio da proteína de checkpoint imunológico PD-1 e seu ligante PD-L1 permite o controle durável do câncer em uma proporção de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP). No entanto, uma proporção substancial de pacientes tem resultados abaixo do ideal e a variabilidade na resposta permanece incompletamente compreendida. Eventos adversos imuno-relacionados (irAEs) correlacionam-se com a sobrevida para terapia anti-PD1/PD-L1 de agente único no CPNPC, sugerindo benefícios da ativação imune sistêmica. Da mesma forma, o bloqueio farmacológico combinado de um segundo checkpoint imune, como o CTLA-4, com o PD-1, aumenta a ativação imunológica, podendo resultar em melhores resultados oncológicos e mais irAEs.
“Isso sugere um mecanismo compartilhado por trás da predisposição que impulsiona a autoimunidade e uma melhor resposta à imunoterapia contra o câncer”, disse Allen. “Nós levantamos a hipótese de que os pacientes que apresentam resposta aumentada podem abrigar mutações genéticas dentro do gene CTLA-4 que podem contribuir para melhores resultados”, acrescentou.
No estudo, os autores realizaram o sequenciamento do genoma completo (Illumina HiSeq X Ten) no DNA da linhagem germinativa de 35 pacientes com CPCNP que apresentaram resposta excepcional à terapia anti-PD-1, definida como sobrevida livre de progressão de pelo menos dois anos e um ou mais eventos adversos imuno-relacionados (irAEs) de grau 2 ou superior. Nesses pacientes, a frequência de certos polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) na região genética que engloba o gene CTLA-4 foi analisada e comparada com a de pacientes com câncer de pulmão do Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG) e idosos sem câncer e demência incluídos no Medical Genome Reference Bank (MGRB).
Allen e colegas identificaram vários polimorfismos de nucleotídeo único que eram mais frequentes nos respondedores excepcionais em comparação com as outras duas coortes. Em particular, um SNP estava presente em 15,7% dos respondedores excepcionais e foi duas vezes mais frequente do que em pacientes da coorte PCAWG e quase quatro vezes mais frequente do que aqueles indivíduos na coorte MGRB.
“Foi relatado que este SNP afeta a função da proteína do checkpoint imune CTLA-4 para aumentar a suscetibilidade a doenças autoimunes, como diabetes tipo 1 e artrite reumatóide. O enriquecimento dessa variante em nossa coorte sugere um mecanismo pelo qual ela pode estar conferindo maior resposta ao tratamento. Como tal, esta variante CTLA-4 pode ser usada para identificar pacientes que se beneficiariam do tratamento anti-PD-1”, esclareceu Allen.
Segundo os pesquisadores, a identificação dessa variante genética por meio do sequenciamento genômico pode ser utilizada em conjunto com biomarcadores existentes para ajudar a selecionar pacientes com CPCNP que podem apresentar melhor resposta aos inibidores de checkpoint imune anti-PD1/PD-L1 e aqueles em risco de efeitos colaterais autoimunes mais graves. Os autores estão expandindo a busca por biomarcadores de resposta genética para outros genes autoimunes, incluindo genes vizinhos do CTLA-4, como CD28 e ICOS.
“A imunoterapia mudou o tratamento e prognóstico dos pacientes com câncer de pulmão. Atualmente quase todos os pacientes serão candidatos a usar inibidores de PD-1/PD-L1 e/ou anti-CTLA-4, com doença avançada e mais recentemente, doença inicial”, observa Clarissa. “Além do PD-L1, com todas as suas limitações, não há outros biomarcadores preditivos que possam ser utilizados neste cenário. Por esta razão este estudo é muito interessante, pela tentativa de encontrar um biomarcador molecular, mais preciso e precoce, a partir de um biomarcador clínico já descrito (toxicidade)”, acrescenta.
“Uma análise mais aprofundada do impacto imunológico de tais variantes genéticas pode ajudar a entender melhor os mecanismos subjacentes à variabilidade atual na resposta e por que alguns pacientes desenvolvem efeitos colaterais autoimunes mais graves após a terapia de checkpoint imunológico”, disse Allen. “Compreender os mecanismos de resposta a esses medicamentos é fundamental para ampliar seu potencial benefício clínico”, avalia.
Como limitação do estudo, os autores apontam a falta de comparação direta com não respondedores, que estão sendo recrutados e submetidos ao sequenciamento para análise futura. Além disso, os custos associados ao sequenciamento do genoma completo e a raridade de pacientes com resposta excepcional à imunoterapia limitou o tamanho da amostra. Outras limitações incluem as diferenças na demografia do paciente, incluindo sexo, idade e tabagismo, e diferenças no processo de recrutamento entre a coorte de respondedores excepcionais e as coortes de comparação (MGRB e PCAWG), embora essas diferenças tenham sido levadas em consideração nas comparações.
“Apesar de se tratar de um estudo pequeno, com um grupo controle ainda imperfeito, gerador de hipótese, a identificação de uma alteração genômica potencialmente candidata a biomarcador é animadora”, conclui Clarissa.
O estudo foi financiado pela Bioplatforms Australia, The Kinghorn Foundation e The Garvan Institute.
Referência:
Session Type: Minisymposium
Session Number: MS.IM02.03
Session Title: Immune Checkpoint and Immune Modulatory Therapy
Session Time: Sunday, April 10, 2022, 3:00 pm - 5:00 pm
Presentation Number: 665
Publishing Title: Correlation between a CTLA-4 single nucleotide polymorphism and high response to anti PD1/PDL1 immunotherapy in advanced non small cell lung câncer
Authors: India A. Allen, Amanda Russell, Katherine J. L. Jackson, Timothy Peters, Greg Gibson, Anthony M. Joshua, Christopher C. Goodnow, Deborah L. Burnett, Megan B. Barnet. The Garvan Institute, Sydney, Australia