Realizada de 8 a 13 de abril, a AACR 2022 destacou no programa científico mais uma promessa no tratamento de tumores sólidos, uma nova CAR T cell (células T do receptor de antígeno quimérico -CAR) em pacientes com tumores sólidos, tanto em monoterapia quanto em combinação com uma vacina de mRNA. Resultados iniciais do ensaio de fase I/II demonstram perfil de segurança aceitável e sinais de eficácia encorajadores. O onco-hematologista Daniel Tabak (foto), diretor do Centro de Tratamento Oncológico (CENTRON), comenta os resultados.
A terapia com CAR T cells tem alcançado resultados históricos em diferentes neoplasias hematológicas, mas sua aplicação para tumores sólidos ainda é um desafio. “Uma das principais limitações é que a maioria das proteínas presentes em tumores sólidos, que poderiam ser usadas como alvos terapêuticos, também são encontradas em células normais, em níveis mais baixos. Isso dificulta o direcionamento das células T CAR contra células tumorais de modo a poupar as saudáveis”, disse John Haanen, oncologista do Instituto do Câncer da Holanda (NKI) e primeiro autor do trabalho.
Haanen e colegas estão à frente do primeiro ensaio clínico multicêntrico para avaliar a segurança e a eficácia desse potencial agente terapêutico, que tem como alvo o CLDN6, um antígeno específico amplamente expresso em vários tumores sólidos, mas silenciado em tecidos adultos saudáveis. Em modelos pré-clínicos, a nova tecnologia foi testada em combinação com uma vacina de mRNA codificadora de CLDN6 (CARVac) que favorece a expansão das células T CAR. Como explicou Haanen, esse tratamento combinado resultou na expansão das células T CAR no sangue de forma sustentada, permitindo alvejar e matar as células tumorais.
"Um alvo terapêutico ideal para tratamento do câncer com um agente específico deve atender a um critério fundamental: a sua expressão deve ser restrita ao tecido tumoral no sentido de minimizar os efeitos adversos resultantes da interação do agente com os tecidos normais. As claudinas atendem a este requisito e começam a ser identificadas como um alvo terapêutico importante no tratamento de neoplasias refratárias", observa Tabak. "As claudinas são componentes críticos das conexões intercelulares no epitélio normal e endotélio. Mais de 27 claudinas já foram identificadas com diferentes especificidades. A claudina -6 (CLND6) é um antígeno de superfície oncofetal cuja presença não é identificada em tecidos humanos normais. A sua expressão pode ser reativada em tumores germinativos de origem testicular e ovariana e também em tumores uterinos e adenocarcinomas de pulmão", esclarece.
Neste ensaio clínico, foram recrutados pacientes com tumores sólidos avançados, com doença recorrente ou refratária, positivos para CLDN6. Os pacientes elegíveis testaram tanto o agente experimental com células T CAR em monoterapia (Parte 1), quanto em combinação com a CARVac (Parte 2). Na Parte 2, CARVac foi administrada a cada duas ou três semanas até 100 dias após a transferência de células T CAR, e um paciente recebeu vacinas de manutenção a cada seis semanas.
Os resultados apresentados na AACR 2022 foram baseados em um total de 16 pacientes. Cerca de 40% desenvolveram síndrome de liberação de citocinas gerenciável, sem quaisquer sinais de neurotoxicidade. Haanem e colegas também descreveram citopenia (baixa contagem de células sanguíneas) e respostas imunes anormais, todas gerenciadas. A administração de CARVac resultou em sintomas transitórios semelhantes aos da gripe, que duraram até 24 horas. “O tratamento com CAR T cells CLDN6 e CARVac parece ser seguro, com eventos adversos limitados e gerenciáveis”, disse Haanen.
Entre os 14 pacientes avaliados quanto à eficácia seis semanas após a infusão, quatro pacientes com câncer de testículo e dois com câncer de ovário tiveram resposta parcial, com uma taxa de resposta de quase 43%. Entre os participantes do estudo que tiveram resposta parcial, 4 pacientes receberam células T CAR como monoterapia e dois foram tratados com a combinação CAR T cells-CARVac. A taxa de controle da doença foi de 86%. Em todos os pacientes avaliáveis, as respostas parciais iniciais foram observadas em 12 semanas após a infusão. Isso resultou em uma resposta completa que continua sustentada seis meses depois.
“É notável que a maioria dos pacientes com câncer testicular tenha demonstrado benefício clínico com respostas profundas, incluindo uma remissão completa e contínua”, disse Haanen. “A infusão de CAR T CLDN6 isoladamente ou em combinação com CARVac é segura e promissora para pacientes com câncer positivos para CLDN6”, avalia, observando que CLDN6 nunca foi direcionado antes com terapia celular. “Isso reforça a importância dessa abordagem, com dados de eficácia que parecem ser melhores do que os obtidos em outros ensaios com CAR T cell em tumores sólidos”, acrescentou.
Para Tabak, o trabalho documenta resultados promissores com terapia celular adotiva com linfócitos T quiméricos direcionados contra CLDN6. "No sentido de potencializar a resposta imunológica, um grupo de pacientes também foi tratado com uma vacina de mRNA que codifica o mesmo antígeno (CARVac). Dos 16 pacientes tratados, 14 foram avaliados para a resposta 6 semanas após a infusão. Foram documentadas respostas em 43% dos pacientes. Quatro pacientes portadores de câncer de testículo e 2 pacientes com carcinoma de ovário apresentaram respostas parciais que foram mantidas por até 12 semanas após a infusão e culminaram com uma resposta completa, mantida por mais de seis meses após o início do estudo", diz.
Em relação aos eventos adversos, ele observa que cerca de 40% dos pacientes desenvolveram síndrome de liberação de citocinas, porém sem neurotoxicidade e controlada com as medidas usuais. "A administração de CARVac foi associada a sintomas gripais leves sem repercussão clínica significativa. Os autores concluíram ser esta uma estratégia segura e promissora para a utilização de terapia adotiva com linfócitos T quiméricos em tumores sólidos", finaliza.
O estudo foi patrocinado pela BioNTech Cell & Gene Therapies GmbH, subsidiária da BioNTech SE, e está registrado na ClinicalTrials.gov: NCT04503278.
Referência:
Session Type: Clinical Trials Plenary Session
Session Number: CTPL01
Session Title: Clinical Trials of Cellular Immunotherapies
Session Time: Sunday, April 10, 2022, 1:00 pm -3:00 pm
Presentation Number: CT002
Publishing Title: BNT211: A Phase I trial to evaluate safety and efficacy of CLDN6 CAR-T cells and CARVac-mediatedin vivoexpansion in patients with CLDN6-positive advanced solid tumors
Authors: John BAG Haanen,Andreas Mackensen,Christian Koenecke,Winfried Alsdorf,Eva Wagner-Drouet,Daniel Heudobler,Peter Borchmann,Carsten Bokemeyer,Sebastian Klobuch,Alexander Desuki,Florian Lüke,Erol Wiegert,Catrine Schulz,Benjamin Rengstl,Liane Preussner,Özlem Türeci,Ugur Sahin. Netherlands Cancer Institute