28022024Qua
AtualizadoQua, 28 Fev 2024 5pm

PUBLICIDADE
Daichii Sankyo

 

CAR T Cell é nova promessa em tumores sólidos

TABAK NET OK 2Realizada de 8 a 13 de abril, a AACR 2022 destacou no programa científico mais uma promessa no tratamento de tumores sólidos, uma nova CAR T cell (células T do receptor de antígeno quimérico -CAR) em pacientes com tumores sólidos, tanto em monoterapia quanto em combinação com uma vacina de mRNA. Resultados iniciais do ensaio de fase I/II demonstram perfil de segurança aceitável e sinais de eficácia encorajadores. O onco-hematologista Daniel Tabak (foto), diretor do Centro de Tratamento Oncológico (CENTRON), comenta os resultados.

A terapia com CAR T cells tem alcançado resultados históricos em diferentes neoplasias hematológicas, mas sua aplicação para tumores sólidos ainda é um desafio. “Uma das principais limitações é que a maioria das proteínas presentes em tumores sólidos, que poderiam ser usadas como alvos terapêuticos, também são encontradas em células normais, em níveis mais baixos. Isso dificulta o direcionamento das células T CAR contra células tumorais de modo a poupar as saudáveis”, disse John Haanen, oncologista do Instituto do Câncer da Holanda (NKI) e primeiro autor do trabalho.

Haanen e colegas estão à frente do primeiro ensaio clínico multicêntrico para avaliar a segurança e a eficácia desse potencial agente terapêutico, que tem como alvo o CLDN6, um antígeno específico amplamente expresso em vários tumores sólidos, mas silenciado em tecidos adultos saudáveis. Em modelos pré-clínicos, a nova tecnologia foi testada em combinação com uma vacina de mRNA codificadora de CLDN6 (CARVac) que favorece a expansão das células T CAR. Como explicou Haanen, esse tratamento combinado resultou na expansão das células T CAR no sangue de forma sustentada, permitindo alvejar e matar as células tumorais.

"Um alvo terapêutico ideal para tratamento do câncer com um agente específico deve atender a um critério fundamental: a sua expressão deve ser restrita ao tecido tumoral no sentido de minimizar os efeitos adversos resultantes da interação do agente com os tecidos normais. As claudinas atendem a este requisito e começam a ser identificadas como um alvo terapêutico importante no tratamento de neoplasias refratárias", observa Tabak. "As claudinas são componentes críticos das conexões intercelulares no epitélio normal e endotélio.  Mais de 27 claudinas já foram identificadas com diferentes especificidades. A claudina -6 (CLND6) é um antígeno de superfície oncofetal cuja presença não é identificada em tecidos humanos normais. A sua expressão pode ser reativada em tumores germinativos de origem testicular e ovariana e também em tumores uterinos e adenocarcinomas de pulmão", esclarece.

Neste ensaio clínico, foram recrutados pacientes com tumores sólidos avançados, com doença recorrente ou refratária, positivos para CLDN6. Os pacientes elegíveis testaram tanto o agente experimental com células T CAR em monoterapia (Parte 1), quanto em combinação com a CARVac (Parte 2). Na Parte 2, CARVac foi administrada a cada duas ou três semanas até 100 dias após a transferência de células T CAR, e um paciente recebeu vacinas de manutenção a cada seis semanas.

Os resultados apresentados na AACR 2022 foram baseados em um total de 16 pacientes. Cerca de 40% desenvolveram síndrome de liberação de citocinas gerenciável, sem quaisquer sinais de neurotoxicidade. Haanem e colegas também descreveram citopenia (baixa contagem de células sanguíneas) e respostas imunes anormais, todas gerenciadas. A administração de CARVac resultou em sintomas transitórios semelhantes aos da gripe, que duraram até 24 horas. “O tratamento com CAR T cells CLDN6 e CARVac parece ser seguro, com eventos adversos limitados e gerenciáveis”, disse Haanen.

Entre os 14 pacientes avaliados quanto à eficácia seis semanas após a infusão, quatro pacientes com câncer de testículo e dois com câncer de ovário tiveram resposta parcial, com uma taxa de resposta de quase 43%. Entre os participantes do estudo que tiveram resposta parcial, 4 pacientes receberam células T CAR como monoterapia e dois foram tratados com a combinação CAR T cells-CARVac. A taxa de controle da doença foi de 86%. Em todos os pacientes avaliáveis, as respostas parciais iniciais foram observadas em 12 semanas após a infusão. Isso resultou em uma resposta completa que continua sustentada seis meses depois.

“É notável que a maioria dos pacientes com câncer testicular tenha demonstrado benefício clínico com respostas profundas, incluindo uma remissão completa e contínua”, disse Haanen. “A infusão de CAR T CLDN6 isoladamente ou em combinação com CARVac é segura e promissora para pacientes com câncer positivos para CLDN6”, avalia, observando que CLDN6 nunca foi direcionado antes com terapia celular. “Isso reforça a importância dessa abordagem, com dados de eficácia que parecem ser melhores do que os obtidos em outros ensaios com CAR T cell em tumores sólidos”, acrescentou.

Para Tabak, o trabalho documenta resultados promissores com terapia celular adotiva com linfócitos T quiméricos direcionados contra CLDN6. "No sentido de potencializar a resposta imunológica, um grupo de pacientes também foi tratado com uma vacina de mRNA que codifica o mesmo antígeno (CARVac). Dos 16 pacientes tratados, 14 foram avaliados para a resposta 6 semanas após a infusão. Foram documentadas respostas em 43% dos pacientes. Quatro pacientes portadores de câncer de testículo e 2 pacientes com carcinoma de ovário apresentaram respostas parciais que foram mantidas por até 12 semanas após a infusão e culminaram com uma resposta completa, mantida por mais de seis meses após o início do estudo", diz. 

Em relação aos eventos adversos, ele observa que cerca de 40% dos pacientes desenvolveram síndrome de liberação de citocinas, porém  sem neurotoxicidade e controlada com as medidas usuais. "A administração de CARVac foi associada a sintomas gripais leves sem repercussão clínica significativa. Os autores concluíram ser esta uma estratégia segura e promissora para a utilização de terapia adotiva com linfócitos T quiméricos em tumores sólidos", finaliza. 

O estudo foi patrocinado pela BioNTech Cell & Gene Therapies GmbH, subsidiária da BioNTech SE, e está registrado na ClinicalTrials.gov: NCT04503278.  

Referência: 
Session Type: Clinical Trials Plenary Session
Session Number: CTPL01
Session Title: Clinical Trials of Cellular Immunotherapies
Session Time: Sunday, April 10, 2022, 1:00 pm -3:00 pm
Presentation Number: CT002
Publishing Title: BNT211: A Phase I trial to evaluate safety and efficacy of CLDN6 CAR-T cells and CARVac-mediatedin vivoexpansion in patients with CLDN6-positive advanced solid tumors
Authors: John BAG Haanen,Andreas Mackensen,Christian Koenecke,Winfried Alsdorf,Eva Wagner-Drouet,Daniel Heudobler,Peter Borchmann,Carsten Bokemeyer,Sebastian Klobuch,Alexander Desuki,Florian Lüke,Erol Wiegert,Catrine Schulz,Benjamin Rengstl,Liane Preussner,Özlem Türeci,Ugur Sahin. Netherlands Cancer Institute


Publicidade
ASTRAZENECA
Publicidade
ABBVIE
Publicidade
LIBBS
Publicidade
SANOFI
Publicidade
ASTRAZENECA
Publicidade
ASTELLAS
Publicidade
NOVARTIS
Publicidade
SANOFI
Publicidade
INTEGRAL HOME CARE
Publicidade
300x250 ad onconews200519