29032024Sex
AtualizadoQui, 28 Mar 2024 7pm

PUBLICIDADE
Daichii Sankyo

 

Terapia dupla com inibidores de checkpoint no câncer de mama altamente mutado

romualdo 21 bxApresentado em General Session no San Antonio Breast Cancer 2021 (SABCS 2021), o estudo de Fase II NIMBUS demonstrou respostas – muitas vezes duradouras – do tratamento duplo com os inibidores de checkpoint nivolumabe e ipilimumabe (em baixa dose) em pacientes com câncer de mama metastático HER2-negativo avançado e tumor com alta carga mutacional. O oncologista Romualdo Barroso (foto), do Hospital Sírio Libanês, em Brasília, é o primeiro autor do trabalho, destacado em fevereiro no ASCO Post.

“Embora a alta carga mutacional tumoral (TMB-H) tenha sido utilizada como um biomarcador tecido-agnóstico para aprovação de inibidores de checkpoint imunológico (ICI), há uma escassez de dados sobre a eficácia do ICI no câncer de mama metastático TMB-H. Nesse estudo, o objetivo foi avaliar se essa população de pacientes com doença HER2-negativo se beneficia da combinação de nivolumabe e ipilimumabe”, esclarecem os autores.

NIMBUS é um estudo multicêntrico de Fase II, aberto, de braço único, que avalia a eficácia de nivolumabe 3 mg/kg via intravenosa (IV) a cada 14 dias mais ipilimumabe 1 mg/kg IV a cada 6 semanas em pacientes com câncer de mama metastático HER2-negativo com tumores com alta carga mutacional. Os pacientes elegíveis deveriam ter câncer de mama metastático HER2-negativo mensurável, TMB ≥9 Mut/Mb avaliado por um painel genético avaliando > 300 genes realizado em um laboratório certificado pela CLIA e até três linhas anteriores de quimioterapia no cenário avançado.

O endpoint primário foi a taxa de resposta global (ORR) de acordo com RECIST 1.1. Os endpoints secundários incluíram segurança e tolerabilidade, sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG). O estudo seguiu um desenho de duas etapas. Na primeira etapa, foram incluídos 14 pacientes. O estudo exigiu pelo menos 1 resposta objetiva para continuar para o segundo estágio, onde mais 16 pacientes foram incluídos. Pelo menos 4 respostas objetivas entre os 30 pacientes sugerem que o regime deve ser submetido a um estudo mais aprofundado. Se a taxa de resposta v for de 25%, a chance de que o regime mereça um estudo adicional é > 90%. Biópsias tumorais, células mononucleares do sangue periférico, DNA tumoral circulante e coleta de fezes eram obrigatórias e foram obtidas no baseline e durante o tratamento (final do ciclo 1).

Resultados

Entre fevereiro de 2019 a junho de 2021, foram incluídos 31 pacientes de 3 diferentes instituições acadêmicas. Entre 30 pacientes que iniciaram o tratamento do estudo, a mediana de idade foi de 63 anos, 20 tinham câncer de mama receptor hormonal positivo (HR+) e 10 câncer de mama triplo negativo (TNBC). A mediana de linhas anteriores de quimioterapia foi de 1,5 (0 -3). Entre os 10 pacientes com TNBC, o status PD-L1 era conhecido em 7 pacientes (3 positivos e 4 negativos). A carga mutacional tumoral mediana foi de 10,9 Mut/Mb e 16,7% (n = 5) dos pacientes tinham TMB ≥14 mut/Mb.

Após um acompanhamento mediano de 9,7 (4,4 - 16,4) meses, o estudo atingiu o endpoint primário, com 4 (16,7%) pacientes alcançando uma resposta objetiva confirmada (todas respostas parciais). A mediana de duração da resposta não foi alcançada e 3 desses pacientes ainda estão livres de progressão por pelo menos 15 meses. Dois pacientes têm seguimento curto, sendo um com resposta parcial não confirmada e o outro com doença estável no momento do corte dos dados. A mediana de SLP foi 1,4 (IC 95% 1,3 - 9,5) meses  e a mediana de SG foi 8,8 (IC 95% 4,2 - não alcançado).

A análise exploratória não mostrou uma diferença na taxa de resposta de acordo com o status HR e PD-L1 (dados não mostrados), mas os tumores com TMB ≥ 14 mut/Mb tiveram uma taxa de resposta de 60% vs 8% no grupo com TMB entre ≥ 9 e <14 mut/Mb (p = 0,02) que foi um desfecho secundário pré-planejado. O tratamento foi associado a um perfil de toxicidade favorável, com apenas três pacientes desenvolvendo eventos adversos relacionados ao sistema imunológico de grau 3 (1 apresentou insuficiência adrenal e elevação da troponina cardíaca e outros dois apresentaram hepatite). Não houve eventos de graus 4/5.

“O estudo atingiu o desfecho primário e demonstrou uma taxa de resposta objetiva confirmada de 16,7%. Embora os pacientes com TMB ≥ 14 Mut/Mb tenham sido minoria neste estudo, a taxa de 60% de ORR neste subgrupo destaca a necessidade de avaliar melhor o ponto de corte ideal de TMB para prever o benefício da imunoterapia no câncer de mama metastático”, destacaram os autores.

Barroso observa que esse grupo de pacientes normalmente não receberia imunoterapia pelos critérios tradicionais (70% hormônio-positivo e 85% PD-L1 negativo) e mesmo assim uma parcela desses pacientes respondeu de maneira significativa e duradoura a um esquema de tratamento livre de quimioterapia. “Isso precisa ser mais investigado. O TMB ideal no câncer de mama para uso de imunoterapia não está definido. Talvez um cut off maior seja ideal e também devemos explorar a importância do duplo bloqueio nessa população”, concluiu.

Referência: Barroso-Sousa R, Li T, Reddy S, et al: Nimbus: A phase 2 trial of nivolumab plus ipilimumab for patients with hypermutated HER2-negative metastatic breast cancer. 2021 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract GS2-10. Presented December 8, 2021.

 


Publicidade
ABBVIE
Publicidade
ASTRAZENECA
Publicidade
SANOFI
Publicidade
ASTELLAS
Publicidade
NOVARTIS
Publicidade
INTEGRAL HOME CARE
banner_assine_300x75.jpg
Publicidade
300x250 ad onconews200519