Mutações KRAS são conhecidas por influenciar o prognóstico do paciente e são usadas como biomarcador preditivo para decisões de tratamento. Estudo com participação do brasileiro Alessandro Leal (foto) examinou as características clínicas de pacientes com mCRC com mutação somática em KRAS G12, G13, Q61, K117 ou A146. Os resultados foram reportados no JCO Precision Oncology e mostram que portadores de uma mutação KRAS A146 têm carga tumoral mais alta e sobrevida global inferior.
“Na prática clínica atual, os dados sobre o efeito do tratamento anti-EGFR em pacientes com câncer colorretal metastático com mutação somática KRAS A146 são conflitantes. Há estudos que descrevem um desfecho clínico mais favorável em pacientes com mutação KRAS A146 em comparação com pacientes com tumores portadores de outra mutação KRAS. No entanto, há também estudos que mostram que tumores com mutação KRAS A146 são responsáveis pela resistência anti-EGFR”, esclarece Leal, diretor médico da Delfi Diagnostics (EUA) e consultor do Programa de Medicina de Precisão do Hospital Israelita Albert Einstein (São Paulo).
Nesse estudo, um total de 419 pacientes com câncer colorretal com metástases limitadas ao fígado inicialmente irressecáveis, que participaram de um estudo prospectivo multicêntrico, foram avaliados quanto ao status de mutação KRAS no tecido tumoral. Para o subgrupo de pacientes que carregavam uma mutação KRAS e foram tratados com bevacizumabe e quimioterapia dupla ou tripla (N = 156), os níveis de DNA do tumor circulante pré-tratamento foram analisados e o volume total do tumor (TTV) também foi quantificado pré-tratamento nas imagens de tomografia computadorizada.
Resultados
A maioria dos pacientes carregava uma mutação KRAS G12 (N = 112), seguida por mutações em G13 (N = 15), A146 (N = 12), Q61 (N = 9) e K117 (N = 5). Níveis elevados de DNA tumoral circulante no plasma foram observados para pacientes portadores de mutação KRAS A146 versus aqueles com mutação KRAS G12, com frequências alélicas mutantes medianas de 48% versus 19%, respectivamente.
O TTV radiológico revelou que essa diferença está associada a uma carga tumoral mais alta em pacientes portadores de mutação KRAS A146 (TTV mediano 672 cm3 [A146] v 74 cm3 [G12], P = 0,036). Além disso, portadores de mutação KRAS A146 apresentaram sobrevida global inferior em comparação com pacientes com mutações em KRAS G12 (mediana 10,7 v 26,4 meses; taxa de risco = 2,5; P = 0,003).
Os resultados demonstraram que pacientes com mCRC com uma mutação KRAS A146 representam um grupo molecular distinto de pacientes com maior carga tumoral e piores resultados clínicos, podendo se beneficiar de tratamentos mais intensivos.
“Em nosso estudo, a mutação KRAS A146 esteve associada a uma sobrevida global inferior. Como pontos fortes deste trabalho podemos citar o fato de que todos os pacientes com câncer colorretal metastático receberam o mesmo regime de tratamento, permitindo uma comparação imparcial dos desfechos clínicos diante das diferentes mutações de KRAS; bem como a avaliação objetiva da carga tumoral pela quantificação de TTV com base em segmentações semiautomáticas do tumor, um método extremamente acurado para se medir o comportamento biológico da doença”, ressalta Leal.
“Acreditamos que a porcentagem de pacientes com mutação KRAS A146 pode ser ainda maior do que a descrita em nosso estudo (4%), uma vez que o diagnóstico molecular de rotina às vezes é limitado às mutações drivers mais comuns de KRAS, ou seja, as variantes G12 e G13”, conclui.
Referência: KRAS A146 Mutations Are Associated With Distinct Clinical Behavior in Patients With Colorectal Liver Metastases - DOI: 10.1200/PO.21.00223 JCO Precision Oncology no. 5 (2021) 1758-1767. Published online November 17, 2021.