Estudo duplo-cego randomizado de Fase III (STELLA) demonstrou a eficácia, segurança e imunogenicidade do bevacizumabe biossimilar (MB02) na comparação com bevacizumabe de referência (Avastin®; EU-bevacizumabe), ambos em combinação com quimioterapia no tratamento de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) avançado. Os resultados foram reportados por Trukhin et al., na BioDrugs, e mostram que bevacizumabe biossimilar cumpriu todos os critérios exigidos pelas principais autoridades regulatórias internacionais, demonstrando equivalência de eficácia clínica com o agente de referência e perfil de segurança comparável.
A similaridade do MB02 com EU- bevacizumabe foi demonstrada em estudos de bioanalítica e posteriormente confirmada pela equivalência clínica em farmacocinética. Agora, este estudo comparativo foi desenhado para confirmar a eficácia de MB02 em relação ao agente de referência a partir de dados clínicos. A escolha de pacientes com CPCNP não escamoso como a população do estudo foi feita de acordo com as diretrizes internacionais, considerado o modelo mais sensível para testar possíveis diferenças de eficácia entre os braços de análise.
Foram inscritos pacientes adultos (≥18 anos) com CPCNP não escamoso recém-diagnosticados ou com doença recorrente estágio IIIB / IV não candidatos à cirurgia com intenção curativa, com pelo menos uma lesão mensurável (RECIST, v 1.1) e bom status de desempenho (ECOG- 0 ou 1).
Os pacientes elegíveis foram randomizados (1: 1) para receber MB02 ou EU-bevacizumabe (15 mg / kg) administrado com quimioterapia (paclitaxel 200 mg / m2 e carboplatina AUC6) no dia 1 de cada ciclo de 3 semanas por 6 ciclos (Semana 18), seguido por MB02 / EU-bevacizumabe em monoterapia, até progressão da doença, toxicidade inaceitável, morte, retirada do consentimento ou encerramento do estudo (Semana 52).
O endpoint primário de eficácia foi a taxa de resposta objetiva (ORR), definida como a taxa de resposta completa (CR) ou parcial (PR) na Semana 18 (por intenção de tratar - ITT), avaliada por comitê de revisão independente (IRC). A melhor taxa de resposta objetiva (BORR) também foi avaliada pelo IRC, considerando a melhor resposta global (BOR) de CR ou PR pós- baseline até a Semana 18. Endpoints secundários incluíram sobrevida livre de progressão (SLP), sobrevida global (SG), duração da resposta global (OR) (tempo desde a primeira documentação de OR até a primeira PD ou morte) e tempo para OR (da randomização até a primeira documentação de OR). Dados de segurança e imunogenicidade também foram avaliados como endpoints secundários.
Resultados
627 indivíduos foram randomizados 1: 1 para MB02 (n = 315) ou EU-bevacizumabe (n = 312). Os resultados reportados por Trukhin et al. demonstram que o estudo cumpriu seu principal endpoint, com ORR comparável nos grupos MB02 (40,3%) e EU-bevacizumabe (44,6%). “A razão de risco ORR de 0,910 (IC 90% 0,780 a 1,060; IC 95% 0,758 a 1,092) e a diferença de risco ORR de − 4,02 (IC 90% −10,51 a 2,47; IC 95% −11,76 a 3,71) estão dentro das margens predefinidas de similaridade”, destacam os autores, indicando resultados compatíveis com as taxas de resposta históricas relatadas para o bevacizumabe de referência na mesma população de pacientes.
Na análise de sobrevida global e sobrevida livre de progressão também não houve diferenças significativas entre os grupos MB02 e EU-bevacizumabe, respectivamente com SLP mediana de 36,0 vs 37,3 semanas (HR 1,187; IC de 95% 0,98 a 1,44) e SG mediana (não alcançada; HR 1,108; IC de 95%: 0,83 a 1,49).
Segurança
O perfil de segurança de MB02 também foi comparável ao de EU-bevacizumabe e os resultados foram os esperados para o medicamento de referência em uma população de estudo equivalente e com as mesmas terapias concomitantes, sem novos sinais de segurança nos dois braços de análise.
O perfil de segurança de MB02 e EU-bevacizumabe em relação à natureza, frequência e gravidade dos eventos adversos (EAs) foi comparável. Os EAs de grau ≥3 mais frequentes relacionados ao produto sob investigação foram hipertensão e anemia, com uma diferença entre os grupos de tratamento <5%. A incidência de anticorpos antidrogas (ADA) e neutralizantes de ADA (NAb) foi semelhante em ambos os grupos de tratamento, indicando que não houve impacto na segurança e nenhum risco de segurança relacionado ao sistema imunológico foi correlacionado com o tratamento.
Em síntese, a análise primária na população ITT cumpriu todos os critérios predefinidos para demonstrar a similaridade do agente biossimilar em relação ao agente de referência. “ MB02 demonstrou eficácia similar a EU- bevacizumabe em combinação com carboplatina e paclitaxel em indivíduos com CPCNP não escamoso avançado, com perfis de segurança e imunogenicidade comparáveis, concluem os autores.
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MB02, N = 315 |
EU-bevacizumab, N = 312 |
Total, N = 627 |
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Overall response—Week 18, n (%) |
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CR |
6 (1.9) |
3 (1.0) |
9 (1.4) |
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PR |
121 (38.4) |
136 (43.6) |
257 (41.0) |
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SD |
54 (17.1) |
53 (17.0) |
107 (17.1) |
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PD |
19 (6.0) |
23 (7.4) |
42 (6.7) |
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Not evaluable |
1 (0.3) |
0 |
1 (0.2) |
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Early discontinuationa |
114 (36.2) |
97 (31.1) |
211 (33.6) |
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Objective response—Week 18b,c |
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Responder, n (%) |
127 (40.3) |
139 (44.6) |
266 (42.4) |
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95% CI |
(34.9 to 46.0) |
(39.0 to 50.3) |
(38.5 to 46.4) |
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Non-responder, n (%) |
188 (59.7) |
173 (55.4) |
361 (57.6) |
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ORR risk ratiod, (%) |
0.910 |
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90% CI |
(0.780 to 1.060) |
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95% CI |
(0.758 to 1.092) |
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ORR risk differenced, (%) |
− 4.02 |
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90% CI |
(− 10.51 to 2.47) |
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95% CI |
(− 11.76 to 3.71) |
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Best overall responsec, n (%) |
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CR |
6 (1.9) |
3 (1.0) |
9 (1.4) |
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PR |
154 (48.9) |
169 (54.2) |
323 (51.5) |
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SD |
93 (29.5) |
93 (29.8) |
186 (29.7) |
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PD |
10 (3.2) |
11 (3.5) |
21 (3.3) |
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Not evaluable |
3 (1.0) |
0 |
3 (0.5) |
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Early discontinuationa,b |
49 (15.5) |
36 (11.5) |
85 (13.6) |
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BORR risk ratio up to Week 18d,e, (%) |
0.926 |
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90% CI |
(0.818 to 1.049) |
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95% CI |
(0.799 to 1.075) |
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BORR risk difference up to Week 18d,f, (%) |
− 4.04 |
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90% CI |
(− 10.60 to 2.53) |
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95% CI |
(− 11.86 to 3.78) |
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- BORR best overall response rate, CI confidence interval, CR complete response, N number of subjects in the intended set, n number of subjects with data available, ORR objective response rate, PD progressive disease, PR partial response, RECIST Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, SD stable disease
- aEarly discontinuation included subjects at Week 18 classified as ‘NonCR/NonPD’ and ‘missing’
- bIn case of missing evaluation, i.e., in case the subject was withdrawn from study before Week 18, the subject was classified as a non-responder
- cObjective response was assigned if a subject displayed either CR or PR per RECIST v1.1
- dThe ORR estimate was adjusted for the actual randomization strata sex (male/female), smoking status (smoker/non-smoker), disease diagnosis (newly diagnosed/recurrent disease), and disease stage (Stage IIIB/Stage IV) using the Cochran–Mantel–Haenszel estimate of the risk ratio and corresponding 2-sided 90% CI
- eEquivalence margin [0.73–1.36]. Confidence intervals calculated with the Mantel–Haenszel method
- fEquivalence margin [−12.0% to 12.0%]. Wald asymptotic CIs are specified
O estudo está registrado nas plataformas EudraCT No. 2017-001769-26 e ClinicalTrials.gov: NCT03296163.
Referência: Trukhin, D., Poddubskaya, E., Andric, Z. et al. Efficacy, Safety and Immunogenicity of MB02 (Bevacizumab Biosimilar) versus Reference Bevacizumab in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Randomized, Double-Blind, Phase III Study (STELLA). BioDrugs (2021). https://doi.org/10.1007/s40259-021-00483-w