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AtualizadoSex, 30 Out 2020 2pm

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Novas descobertas sobre a caquexia associada ao câncer de pâncreas

Martin 2019 bxO adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) e a caquexia associada ao câncer (CAC) são multifatoriais e caracterizados por redes inflamatórias desreguladas. Estudo publicado na Nature Communications mostra que a citocina pró-inflamatória IL-20 é um mediador crítico na progressão do PDAC e que o anticorpo monoclonal anti-IL-20 (mAb) 7E foi capaz de neutralizar essas citocinas. Martín Bonamino (foto), pesquisador do Instituto Nacional de Câncer (INCA) e da Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ), comenta os achados.

Durante a progressão do câncer de pâncreas, pacientes costumam enfrentar a caquexia, que envolve a perda progressiva de peso corporal, perda do músculo esquelético e atrofia do tecido adiposo. A chamada caquexia associada ao câncer (CAC) é a principal causa de sobrevida insuficiente nesses pacientes e a taxa de sobrevida em 5 anos é <5%.

Citocinas pró-inflamatórias, como IL-1β, IL-6, TNF-α e interferon (IFN) -γ são mediadores cruciais da CAC, indicando que atuar nessas citocinas pode ser uma intervenção potencial para caquexia e prevenção de desequilíbrio metabólico. A citocina pró-inflamatória IL-20 é membro da família IL-10 e seu receptor é expresso constitutivamente em células epiteliais e endoteliais.

“Nossos estudos anteriores demonstraram que a IL-20 promove o crescimento do tumor e aumenta a metástase no carcinoma hepatocelular, no câncer de mama, de próstata e no câncer oral. Desenvolvemos o anticorpo monoclonal anti-IL-20 (mAb) 7E, que demonstrou neutralizar a atividade in vitro e in vivo da IL-20 humana e de camundongos, e mostrou que o tratamento com 7E efetivamente alivia a inflamação e suprime o crescimento do tumor no câncer de mama e em modelos animais com câncer de próstata. No entanto, não está claro se IL-20 se correlaciona com a progressão de PDAC ou se alvejar IL-20 poderia ser um tratamento eficaz para PDAC”, argumentam os autores.

Neste estudo, o papel da IL-20 no PDAC e a eficácia do bloqueio da IL-20 por 7E foram avaliados em dois modelos murinos – um de tumor ortotópico e outro em murinos KPC. “Descobrimos que o bloqueio de IL-20 por 7E prolongou a sobrevida e aliviou a fibrose pancreática em ambos os modelos, reduziu a expressão da molécula imunossupressora PD-L1 em ​​células tumorais, inibiu o crescimento tumoral e mitigou a infiltração de macrófagos associados ao tumor (TAMs)”, destaca a publicação. “Além disso, o tratamento com 7E atenuou as manifestações de CAC, incluindo redução da perda de peso associada ao tumor, manutenção da ingestão de alimentos e redução da lipólise no tecido adiposo. Juntos, nossos resultados indicam que alvejar IL-20 com 7E representa uma estratégia terapêutica para o tratamento de PDAC e CAC”, concluem os autores.

Bonamino observa que o efeito duplo do bloqueio de IL-20 mostrado pelo trabalho, melhorando a caquexia e a imunossupressão no tumor, indicam um papel central da IL-20, com espaço para associações de tratamentos para melhorar ainda mais estes resultados. “Uma vez que o tumor com bloqueio de IL-20 apresenta um microambiente menos imunossupressor, talvez os pacientes possam passar a responder a estratégias que promovam respostas antitumorais, como vacinações e alguns anticorpos agonistas. Modelar o microambiente do tumor, evitando a imunossupressão, abre muitas portas para novos desenhos terapêuticos”, afirma.

O especialista acrescenta que o mesmo se aplica aos efeitos da IL-20 na caquexia, que embora tenha melhorado diversos parâmetros, não interferiu na perda muscular. “Novamente, aqui há espaço para refinamentos que levem a resultados ainda mais marcantes do bloqueio desta citocina no PDAC”, conclui.

Referência: Lu, S., Pan, H., Hsu, Y. et al. IL-20 antagonist suppresses PD-L1 expression and prolongs survival in pancreatic cancer models. Nat Commun 11, 4611 (2020). 

 

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