Mutações patogênicas no gene TP53 estão associadas a uma síndrome rara que predispõe ao câncer, a síndrome de Li Fraumeni (LFS). Muitas variantes nesse gene, no entanto, são menos deletérias e a história de câncer nessas famílias são menos agressivas. Agora, pela primeira vez, pesquisadores detalham as implicações potenciais de uma dessas mutações de menor risco no gene TP53. “A mutação (TP53 c.1000C>G; p.G334R) é mais comumente observada em judeus Ashkenazi”, descreve artigo na Cancer Research. Os primeiros autores são Jacquelyn Powers, conselheira genética do Basser Center para estudos de variantes de BRCA que pertence a Universidade da Pensilvânia, e a brasileira Emilia Modolo Pinto (foto), pesquisadora associada do St. Jude Children’s Research Hospital.
"Usando o mesmo modelo biológico que nos levou a determinar que a mutação p.R337H do gene TP53 é a mesma em todos os carreadores brasileiros, determinamos que a mutação p.G334R está presente na população judaica Ashkenazi ", disse Emilia.
Mutações no gene TP53 são as mais comumente adquiridas no câncer e quando herdadas, as variantes patogênicas causam a forma clássica de LFS, que confere 90% de risco de desenvolver câncer durante a vida. Entre os tumores que caracterizam o espectro da LFS clássica estão sarcomas ósseos e de partes moles, câncer de mama e cérebro, tumores adrenocorticais e leucemia. O risco de câncer começa na infância e persiste ao longo da vida, motivando a triagem frequente nessa população, à procura de sinais de doença.
Agora, ao avaliar as especificidades das mutações do TP53, este estudo traz novos elementos para entender a melhor forma de rastrear indivíduos que carregam mutações de menor risco.
Os pesquisadores identificaram uma mutação missense rara no domínio de tetramerização da proteína p53 (p.G334R), em uma família com vários cânceres do espectro de LFS, mas que desenvolveram câncer em idade mais avançada. O probando índice de uma família foi identificado com a variante p.G334R e todos os familiares foram incluídos e estudados em um protocolo institucional. A mutação p.G334R foi identificada em parentes de 3º grau do paciente índex com vários casos de câncer na família ocorrendo principalmente da quarta a nona décadas.
Além disso, cinco membros dessa família tinham histórico de múltiplas neoplasias. Os demais probandos / famílias com TP53 c.1000G> C; p.G334R foram identificados em centros de prática clínica, laboratórios de testes genéticos e através de recursos online. Outras sete famílias com a variante p.G334R avaliadas tiveram casos de câncer associados ao espectro de LFS em parentes de terceiro grau.
Enquanto a maior parte dos indivíduos afetados teve diagnóstico de câncer na idade adulta, 6 indivíduos de quatro famílias apresentaram tumores adrenocorticais (ACTs), incluindo uma família com ACT pediátrico em dois irmãos. No total, oito indivíduos de quatro famílias tiveram múltiplos tumores primários. Todos os probandos apresentaram resultado negativo quando testados para outras mutações genéticas de predisposição ao câncer conhecidas.
Esses dados foram posteriormente combinados com outras coorte de estudos. Os resultados mostram que a mutação p.G334R recém-identificada conferiu um risco de câncer infantil em algumas famílias, mas o traço mais marcante foi o câncer de início em idade mais avançada. Vinte probandos adicionais foram identificados e mostraram inativação somática bialélica do TP53. A maioria das famílias era de descendência judaica Ashkenazi e o alelo TP53 p.G334R foi encontrado em um mesmo haplótipo do cromossomo 17p13.1 nos casos analisados.
Estudos funcionais envolvendo transfecção transitória do alelo p.G334R da família índice comparando com linhagens de TP53 normal mostrou que, embora a ativação de genes alvos clássicos do p53 tenha sido mantida, um subgrupo de genes alvo (incluindo PCLO, PLTP, PLXNB3 e LCN15) mostrou transativação defeituosa quando tratada com Nutlin-3a.
Avanços
A soma de esforços das diferentes instituições envolvidas foi essencial para os resultados dessa pesquisa. “Esse estudo mostra que pesquisadores em diversas áreas podem e devem colaborar, oferecendo suas habilidades e conhecimento em benefício do paciente”, ressalta Emilia.
A equipe do St. Jude modelou o p53 mutante para tentar identificar seu efeito na estrutura da proteína. A análise resultante demonstrou que a proteína mutante apresentava uma estabilidade térmica diminuída quando comparada à proteína normal e uma propensão aumentada de adotar conformação de proteína mutada. Isso pode explicar por que essa proteína mutada é parcialmente funcional e defeituosa na transcrição de um conjunto de genes alvo.
Em colaboração com a Universidade da Pensilvânia, os pesquisadores do St. Jude também determinaram que os portadores dessa mutação compartilham um segmento idêntico de DNA que é passado a gerações sucessivas, demonstrando o efeito do fundador, ou seja, uma mutação que surgiu num antecessor distante e foi transmitido entre gerações em um grupo de indivíduos isolados geograficamente ou culturalmente, como a transmissão de uma mutação dentro de uma etnia, nesse caso, a população judaica Ashkenazi. "Usando o mesmo modelo que nos levou a determinar que a p.R337H entre os indivíduos brasileiros tem a mesma sequência e uma origem comum, determinamos que a p.G334R tem padrão similar na população Ashkenazi ", disse Emilia, do St. Jude.
Pesquisadores do Instituto Wistar estudaram as consequências funcionais dessa mutação nas células. As análises mostram que ela afeta os níveis de expressão de vários genes alvo do p53, sugerindo que isso pode desempenhar papel na tumorigênese. “Ao identificar e entender a funcionalidade dessa variante Ashkenazi do TP53, nosso objetivo é ajudar as pessoas que possuem essas variantes a entender melhor seu risco de câncer e, eventualmente, auxiliar no desenvolvimento de novos tratamentos”, disse Maureen E. Murphy, do Programa de Oncogênese Molecular e Celular do Wistar Cancer Center.
Kara Maxwell e colegas fazem parte do grupo que se dedica ao desenvolvimento de técnicas de biópsia líquida, com a expectativa de melhorar a detecção de variantes desse gene. Os resultados são promissores e devem somar contribuição importante para definir se o padrão de rastreamento deve ser modificado para indivíduos que carregam mutações de baixo risco, uma vez que a história de câncer em carreadores é diferente daqueles com LFS clássico. “Nossos dados mostram que o TP53 c.1000G> C; p.G334R é encontrado predominantemente em indivíduos judeus Ashkenazis, afeta parcialmente a função p53 e leva a um quadro menos agressivo da síndrome de Li Fraumeni”, concluem os autores.
Referência: A rare TP53 mutation predominant in Ashkenazi Jews confers risk of multiple cancers - Jacquelyn Powers, Emilia M. Pinto et al - Published OnlineFirst July 16, 2020
doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-1390
