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AtualizadoTer, 07 Jul 2020 11pm

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Microbioma e câncer, o que sabemos?

DAN WAITZBERGA interação do microbioma de tecidos tumorais com o desenvolvimento e tratamento do câncer continua a estimular a pesquisa e está sendo explorada em diferentes estudos, como discute artigo de Ashray Gunjur, no Lancet Oncology de junho. Afinal, como bactérias presentes nos tumores podem moldar o microambiente tumoral? Quem comenta é Dan Waitzberg (foto), professor associado do departamento de Gastroenterologia da FMUSP e Diretor científico da Bioma4me.

Deborah Nejman e colegas, do Weizmann Institute of Science, em Israel,  avaliaram o microbioma de 1526 tumores, considerando sete diferentes tipos de câncer,  e concluíram que o câncer de mama exibiu a maior diversidade de bactérias intratumorais (média de 16,4 espécies bacterianas por amostra) em comparação com menos de nove espécies para os outros seis tipos de câncer avaliados.

Ao ilustrar exemplos como esse, Gunjur descreve a evolução de um caminho que tem mostrado o quanto a Ciência ainda precisa aprender sobre o potencial papel das bactérias nos tumores e como podem ajudar a moldar o microambiente tumoral.

O autor lembra de estudos recentes, que serviram de alerta sobre o impacto do uso de antibióticos no microbioma de pacientes com câncer, afetando a resposta a inibidores de checkpoint imune. E destaca que o impacto não se restringe à imunoterapia.

“Novas evidências sugerem que nossas respostas a quimioterapias citotóxicas também podem ser moduladas pela microbiota intestinal e interações na dieta”, explica, ao descrever estudo de Wenfan Ke (Universidade de Virginia, EUA) e colegas,  indicando que a composição ou fisiologia da microbiota, assim como a interação entre a microbiota e o hospedeiro, estão associadas à resistências às fluoropirimidinas.

A mais nova promessa do ambiente de pesquisa vem do Reino Unido, com a parceria da companhia Microbiotica, de Cambridge, com a prestigiada Cancer Research UK. Dois grandes estudos prospectivos estão em andamento, com a proposta de combinar tecnologia de sequenciamento (NGS) e dados clínicos de pacientes com melanoma, pulmão e câncer renal.

Pippa Corrie, da Universidade de Cambridge, está à frente das pesquisas e explica o objetivo de empregar em larga escala o uso da metagenômica para avançar na compreensão do microbioma e seu potencial de gerar assinaturas preditivas. Somente o estudo MITRE, o maior do gênero projetado até agora, deve envolver 1.800 pacientes.

Microbiota intestinal, carcinogênese e resposta ao tratamento

Por Dan Waizberg

Os últimos anos têm sido pródigos em pesquisas de alta qualidade cientifica que implicam a microbiota intestinal na carcinogênese ou como contribuintes nos resultados da terapia oncológica. Cada vez mais, aprendemos que assinaturas da microbiota intestinal podem ser biomarcadores preditivos de resposta a tratamento imunoterápico em câncer, e mais ainda, que podem ser modificáveis. 

Inibidores de checkpoint imune tendo como alvo PD-1 ou seu ligante PD-L1, e CTLA-4 modificaram favoravelmente os resultados de tratamento de vários tipos de câncer, mas ainda não dispomos de biomarcadores para separar os doentes que vão se beneficiar do tratamento daqueles que poderão apresentar graves complicações e não se beneficiar.

Deborah Nejman e colaboradores do reconhecido Instituto de Ciências Weizmann, em Israel, avaliaram o microbioma de diferentes tipos de câncer e do tecido não maligno adjacente. Em estudo publicado em maio deste ano na revista Science, os autores observaram que bactérias estavam localizadas no interior de células malignas e também imunes, e que a composição bacteriana variou de acordo com o tipo de câncer.

Chamou a atenção o câncer de mama, com um conteúdo bacteriano intratumoral mais diverso que outros tipos de câncer. Além disso, em alguns subtipos de câncer de mama caracterizados por aumento do estresse oxidativo, encontrou-se bactérias que produzem micotiol, que pode detoxificar espécies reativas de oxigênio. O estudo contribui em apontar o papel potencial de bactérias em tumores e como elas poderiam conformar o microambiente tumoral e influenciar processos imunes inatos envolvidos na imunidade contra o câncer.

Outra importante contribuição recente é o estudo experimental de Ke e colaboradores, publicado também em maio na revista Nature Communications. Os autores se valeram do fato da fluoropirimidina ser central no desenho de quimioterapia em cânceres do aparelho digestivo. Em um modelo de Caenorhabditis elegans como hospedeiro, eles estudaram as contribuições de metabólitos microbianos e hospedeiro perante timidina e serina, e observaram que o metabolismo do folato na Escherichia coli é crucial na toxicidade desta agenda. Enquanto a timidina promove reações biomoleculares tóxicas, a serina protege o hospedeiro.

Desta forma, os autores contribuem com novas evidências para reforçar as observações anteriores, em mamíferos, de que a dieta é capaz de modular a eficiência de fluoropirimidina e sua toxicidade por meio da alteração do metabolismo de micróbios intestinais.

É possível que micróbios sejam responsáveis pela variabilidade da resposta a fluoropirimidina, quando fatores genéticos forem descartados. Os seres humanos têm mais de 1500 espécies bacterianas em seu intestino, com composições e quantidades distintas. Cada um desses micróbios pode metabolizar, de forma diferente, componentes dietéticos e drogas, que podem ser novamente metabolizados ou alterar a fisiologia de outros micróbios ou do hospedeiro. Neste sentido, podem ocorrer cascatas de eventos alternados ou simultâneos disparados por dieta, drogas, micróbios, metabólitos do hospedeiro, e moléculas sinalizadoras, formando uma complexidade muito grande, que pode influenciar de muitas maneiras a resposta final do organismo.

Referências: 

Gunjur, A. (2020). Cancer and the microbiome. The Lancet Oncology. doi:10.1016/s1470-2045(20)30351-x

Nejman et al., The human tumor microbiome is composed of tumor type–specific intracellular bacteria. Science 368, 973–980 (2020)

Ke, W., Saba, J.A., Yao, C. et al. Dietary serine-microbiota interaction enhances chemotherapeutic toxicity without altering drug conversion. Nat Commun 11, 2587 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-16220-w


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