03082021Ter
AtualizadoTer, 03 Ago 2021 4pm

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Daichii Sankyo

Câncer, microbiota e implicações terapêuticas

DAN WAITZBERGHeshiki et al. investigaram como a microbiota intestinal pode influenciar os resultados do tratamento de uma coorte de pacientes com oito tipos diferentes de câncer. Os dados sugerem que compostos específicos da microbiota influenciam o crescimento tumoral e a resposta terapêutica, com implicações no prognóstico e tratamento do câncer. Dan Waitzberg, professor associado do departamento de Gastroenterologia da FMUSP e Diretor científico da Bioma4me, analisa os achados.

A análise revelou que os pacientes com melhor resposta ao tratamento apresentaram maior diversidade na composição da microbiota e que a presença de espécies específicas, como Bacteroides ovatus e Bacteroides xylanisolvens foi positivamente correlacionada com os resultados do tratamento.

Nessa análise foram considerados 26 pacientes com 8 diferentes tipos de câncer, tratados com quimioterapia citotóxica ou terapia-alvo (n = 15) ou com uma combinação de citotóxicos ou imunoterapia associada à terapias-alvo (n = 11). Foram coletadas 71 amostras fecais desses 26 pacientes em quatro momentos diferentes, avaliadas por sequenciamento metagenômico.

Para prever os resultados do tratamento com base na composição da microbiota intestinal, os pesquisadores desenvolveram um modelo de machine learning, que foi validado em uma coorte independente e mostrou que espécies específicas, como Bacteroides ovatus e Bacteroides xylanisolvens, foram positivamente correlacionadas com os resultados do tratamento. ”A gavagem oral dessas bactérias respondedoras aumentou significativamente a eficácia de erlotinibe e induziu a expressão de CXCL9 e IFN-γ em um modelo murino de câncer de pulmão”, descrevem os autores.

Estes dados indicam que compostos específicos da microbiota influenciam no crescimento tumoral e na resposta ao tratamento do câncer, com implicações no prognóstico e tratamento.

Trecho extraído do artigo original dimensiona a extensão desse achado. “Selecionamos células de carcinoma pulmonar de Lewis e erlotinibe para testar no modelo murino, considerando que a maioria da nossa coorte de pacientes sofria de formas pulmonares de câncer e erlotinibe é um medicamento comumente usado para câncer de pulmão de células não pequenas. Introduzimos as bactérias Respondedoras (B. ovatus e B. xylanisolvens) ou Não Respondedoras (C. symbiosum e R. gnavus) por gavagem oral diária em camundongos pré-tratados com antibióticos. Uma semana mais tarde, células de carcinoma de pulmão de Lewis foram inoculadas subcutaneamente nesses camundongos para induzir a formação de tumores. Quando o tamanho do tumor atingiu aproximadamente 250–500 mm3 foi administrado erlotinibe. Erlotinibe inibiu significativamente o tumor, 56% em relação ao grupo controle após 1 semana”, descrevem os autores, sinalizando grandes perspectivas em estudos de microbioma e câncer.

“A carga global do câncer aumentou dramaticamente, tornando uma necessidade urgente desenvolver novas terapias e prever qual tratamento oferecerá maior benefício ao paciente. Aqui, analisamos a microbiota intestinal em uma coorte que incluiu oito tipos diferentes de câncer, usando sequenciamento metagenômico, e descobrimos que as assinaturas de microbioma intestinal na linha de base prevêem com precisão o resultado do tratamento do câncer. Avaliando o papel da microbiota intestinal pela primeira vez em uma coorte heterogênea de pacientes com vários tipos de câncer e diferentes tratamentos antineoplásicos, ainda demonstramos uma assinatura de microbiota independentemente do tipo e heterogeneidade do câncer.

Além disso, a gavagem oral de bactérias intestinais específicas aumentou significativamente o efeito da quimioterapia em camundongos, reduzindo o tumor em 46% em relação ao controle”, concluem os autores. 

Possibilidades para explorar o papel da microbiota intestinal em câncer

Por Dan Waitzberg, professor associado do departamento de Gastroenterologia da FMUSP e Diretor científico da Bioma4me

Heshiki e colaboradores nos trazem importantes novidades na área de microbiota intestinal e câncer. Os autores, em uma pequena coorte de pacientes com diferentes tipos de câncer e de tratamento, estudaram por shotgun a microbiota fecal antes, depois do primeiro e segundo ciclos de tratamento. Para chegar aos seus resultados pioneiros, os autores compararam seus achados com os do Projeto Microbiano Humano por meio de avançadas técnicas estatísticas in silico. Seus resultados sugerem que a terapêutica anti-câncer poderia não ter influência sobre a estrutura geral da comunidade microbiota intestinal. Verificaram, ainda, que os pacientes respondedores foram aqueles que apresentaram maior diversidade alfa, maior número de bacteroides, e com vias metagenômicas anabólicas que incluem, entre outras, flavonoides, zeatina e ácidos biliares secundários. De forma geral, a microbiota dos pacientes respondedores foi mais parecida com a de pessoas sadias, sem câncer.

A seguir, conduziram um experimento em animais, mostrando que as bactérias diferencialmente presentes em pacientes respondedores ao tratamento de câncer (B. ovatus e B. xylanisolvens) foram, junto com erlotinibe, capazes de inibir o crescimento de tumor de pulmão em roedores.

Em que pese o pequeno número de pacientes estudados e o uso extensivo de métodos in silico e estatísticos, os resultados são inovadores e abrem importantes possibilidades para melhor explorar o papel da microbiota intestinal em câncer humano, seja como adjuvante ou mesmo indutora de tratamento oncológico. Estes resultados reforçam os achados de Tanoue et al que em publicação de 2019 na revista Nature sugeriram que 11 espécies de bactérias comensais eram capazes de induzir células T CD8 a produtoras de interferon gama. Devemos estar muito atentos para as novas oportunidades de tratamento que o rápido desenvolvimento da interface entre a microbiota intestinal e câncer certamente nos trará muito em breve.

Referência: Heshiki, Y., Vazquez-Uribe, R., Li, J. et al. Predictable modulation of cancer treatment outcomes by the gut microbiota. Microbiome 8, 28 (2020). https://doi.org/10.1186/s40168-020-00811-2

 


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