Apesar dos progressos na imuno-oncologia, identificar os pacientes que respondem ao tratamento com inibidores de checkpoint imune (ICI) permanece um desafio. Uma nova abordagem genômica reportada por pesquisadores da Johns Hopkins promete auxiliar na seleção de pacientes com potencial de responder ao tratamento com ICI. Os dados foram publicados na edição de janeiro da Nature Cancer.
A equipe de pesquisa, liderada por Valsamo Anagnostou, professor assistente de oncologia da Johns Hopkins University, desenvolveu uma nova abordagem computacional que calcula com mais precisão a carga mutacional do tumor (TMB), além de um modelo integrado de resposta que combina a TMB com características genômicas e de resposta imune de cada paciente.
Anagnostou e colegas avaliaram inicialmente 3.788 amostras de tumores do banco de dados do Cancer Genome Atlas e 1.661 amostras de tumores de uma coorte de pacientes tratados com imunoterapia, cujos dados haviam sido previamente publicados. “Através da análise do exoma completo e dos dados de sequenciamento de 5.449 tumores, encontramos uma correlação significativa entre a carga de mutação tumoral e a pureza do tumor, sugerindo que os tumores com baixa pureza provavelmente têm estimativas imprecisas de TMB”, descrevem os autores.
A partir dessas análises, os pesquisadores desenvolveram um novo método para estimar um TMB corrigido (cTMB), ajustado para a pureza do tumor. A nova abordagem foi aplicada ao exoma completo de 104 tumores de pulmão tratados com imunoterapia, na intenção de aprimorar marcadores preditivos que possam somar-se ao cTMB para selecionar pacientes para a imunoterapia. “Através de análises abrangentes das alterações estruturais e de sequenciamento, identificamos um enriquecimento significativo na ativação de mutações nos genes receptores de tirosina-quinase (RTK) em tumores não-respondedores, em três coortes tratadas com imunoterapia”, destacam.
O resultado desses achados embasou o desenvolvimento de um modelo multivariável integrado que incorpora cTMB, mutações RTK, assinatura mutacional relacionada ao tabagismo e status de antígeno leucocitário humano como preditores de resposta à imunoterapia, que se mostrou superior nesta validação independente.
Atualmente, biomarcadores de resposta à imunoterapia, como a expressão PD-L1 e a TMB têm uso preditivo modesto, o que reforça a importância de abordagens que possam refinar a seleção de pacientes.
Os autores destacam que esses achados são de particular importância para pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) metastático, onde a maioria das amostras de tumores é obtida por broncoscopia ou biópsia com agulha, portanto sujeitas a limitações de pureza.
Referência: Anagnostou, V., Niknafs, N., Marrone, K. et al. Multimodal genomic features predict outcome of immune checkpoint blockade in non-small-cell lung cancer. Nat Cancer 1, 99–111 (2020) doi:10.1038/s43018-019-0008-8