Uma revisão sistemática e meta-análise publicada no British Medical Journal (BMJ) avaliou o maior conjunto de dados até o momento de eventos adversos relacionados ao sistema imune associados aos inibidores de checkpoint anti-PD-1 e anti-PD-L1. Os resultados demonstram que esses agentes aumentam o risco de colite, pneumonite, hipotireoidismo, hipofisite e rash cutâneo em comparação com quimioterapia e terapia-alvo. Não foi observado aumento no risco de eventos adversos gerais relacionados à ativação imunológica, como fadiga e diarreia. Os relatos de eventos musculoesqueléticos foram inconsistentes.
O estudo
Para caracterizar a incidência de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico associados a inibidores de checkpoint para câncer, os pesquisadores realizaram uma meta-análise de 13 estudos randomizados nos quais as toxicidades de agentes anti-PD-1 e anti-PD-L1 foram comparadas com tratamentos de controle em um total de 6676 pacientes com câncer. Entre os 13 estudos, oito tinham disponibilidade de dados de eventos adversos disponíveis em ClinicalTrials.gov.
Os trabalhos compararam nivolumabe (n = 6), pembrolizumabe (5) ou atezolizumabe (2) com quimioterapia (11), terapias-alvo (1), ou ambos (1). O estudo envolveu câncer de pulmão não-pequenas células metastático (7 estudos), melanoma (3), carcinoma de células renais (1), carcinoma de células da bexiga (1) e carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (1). Inibidores de checkpoint administrados em 3803 pacientes foram nivolumabe (6 estudos), pembrolizumabe (5) e atezolizumabe (2). Os tratamentos de controle recebidos por 2873 pacientes foram quimioterapia convencional (11 ensaios), cetuximabe e everolimos (1) e cetuximabe em monoterapia (1).
Resultados
Em comparação com os pacientes que receberam tratamentos controle, aqueles que receberam inibidores de checkpoint apresentaram maior risco de colite (odds ratio, 2,88; P = 0,009), pneumonite (OR, 5,37; P <0,001), hipotireoidismo de qualquer grau (OR, 6,92; P <0,001). ), hipofisite de qualquer grau (OR, 3,38; P = 0,04) e rash cutâneo (OR, 2,34; P = 0,001). A incidência de fadiga (32%) e diarreia (19%) foi alta, mas semelhante ao grupo controle.
Os eventos adversos consistentes com problemas musculoesqueléticos podem ser comuns, mas são relatados de forma inconsistente e não foram incluídos na meta-análise. As taxas relatadas foram 10% a 26% para artralgia, 6% a 22% para dor nas costas, 6% a 14% para dor musculoesquelética e 2% a 12% para mialgia.
As descobertas têm implicações importantes para médicos de várias especialidades, uma vez que à medida em que aumenta o uso de drogas anti-PD-1, os especialistas não oncológicos serão cada vez mais solicitados a gerenciar os eventos adversos imunológicos órgão-específicos, que apesar de raros são clinicamente importantes, e os eventos adversos gerais mais prevalentes relacionados à ativação imune.
Os autores observam que como os medicamentos anti-PD-1 podem alcançar controle tumoral a longo prazo por meio da ativação imunológica prolongada, os eventos adversos relacionados ao sistema imune que exigem manejo podem persistir, progredir ou mesmo emergir com o tempo. Os estudos incluídos na análise tiveram um acompanhamento médio de 13,1 meses (variando de 5 a 25 meses), o que pode ser inadequado para capturar todo o espectro de eventos adversos de longo prazo relacionados ao sistema imunológico. “Devido ao curto intervalo de dados de acompanhamento atualmente disponíveis nos ensaios clínicos e à falta de clareza na captura sistemática de muitos eventos adversos, é provável que tenhamos subestimado as taxas reais de eventos adversos. O acompanhamento de longo prazo de uma variedade de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico é essencial para melhorar nossa compreensão”, afirmaram.
Referência: Baxi S et al. Immune-related adverse events for anti-PD-1 and anti-PD-L1 drugs: Systematic review and meta-analysis. BMJ 2018 Mar 14; 360:k793. (https://doi.org/10.1136/bmj.k793)
