O câncer colorretal metastático (mCRCs) tem altos níveis de heterogeneidade clínica. No entanto, a contribuição de variações genéticas nesta heterogeneidade não está bem caracterizada. Agora, dados de amplo estudo de sequenciamento genético fornecem novas evidências sobre os caminhos que levam à tumorigênese e progressão no câncer colorretal.
Um total de 1134 amostras de mCRCs foram sequenciadas utilizando o MSKIMPACT. "Esta captura baseada em uma plataforma de sequenciamento de próxima geração tem o potencial de detectar mutações, copiar o número de alterações e rearranjos selecionados em > 300 genes de câncer (agora 468), mesmo em tecidos fixados em pequenas quantidades de formalina ", explica a primeira autora, Rona Yaeger.
Resultados
A análise de sequenciamento identificou um total de 47 mutações recorrentes, como efeitos na APC (79% das amostras), TP53 (78%), KRAS (44%) e outros. Também foram identificadas potenciais mutações recorrentes em PTPRS, FLT4, IKZF1 e em outros genes. Os autores destacam que em pacientes com estabilidade de microssatélites essas mutações foram encontradas apenas em 1-4% das amostras. Um total de 85% dos pacientes com estabilidade de microssatélites tinham alterações que afetam a sinalização WNT, incluindo os efeitos de novas mutações, tais como alterações em APC e deleções no quadro de CTNNB1 (β-catenina).
“À luz das recentes mudanças em diretrizes clínicas, as diferenças começam na localização do tumor”, lembram os autores. Pacientes com tumores primários do lado direito tinham pior sobrevida em 5 anos na comparação com aqueles com tumores do lado esquerdo (45% versus 67%; P <0,001) e mediana significativamente maior na carga de mutação (7,15 versus 5,92 mutações por Mb; P <0,001).
Tumores localizados do lado direito também foram enriquecidos com mutações oncogênicas em KRAS, BRAF, PIK3CA, PTEN, AKT1. No lado esquerdo, os tumores foram enriquecidos com mutações TP53 e mutações APC.
Esses achados fornecem evidências de uma base genética subjacente para compreender as diferenças nas respostas ao tratamento, além de revelar duas mutações anteriormente não relatadas na APC e CTNNB1.
Referências: Yaeger, R. et al. Clinical sequencing defines the genomic landscape of metastatic colorectal cancer. Cancer Cell 33, 125–136 (2018)