A chamada proteína SPOP é frequentemente mutada no câncer de próstata e três novos estudos se dispuseram a ampliar a compreensão das mutações SPOP e sua relação com as proteínas oncogênicas BET (bromodomain and extraterminal). Os achados estão em artigo publicado em setembro na Nature Review e fornecem novo racional para orientar o tratamento no câncer de próstata. Zhang et al. e Dai et al. identificaram que as mutações SPOP não conseguiram interagir e degradar as proteínas BET, levando ao acúmulo desses proto-oncogenes e ao consequente efeito tumorigênico.
Os autores também avaliaram se as mutações SPOP poderiam alterar a sensibilidade aos inibidores de BET. Zhang et al mostraram que sim, com resultados em modelos xenográficos indicando que as mutações SPOP conferiram resistência aos inibidores de BET. Os pesquisadores identificaram que as células tumorais dos pacientes eram intrinsecamente resistentes à apoptose induzida pelos inibidores da proteína BET, principalmente a proteína identificada como BRD4.
Níveis elevados de BRD4 tiveram efeito pró-tumorigênico in vitro e in vivo, e as análises de imuno-histoquímica revelaram que níveis elevados da BRD4 nos espécimes de câncer de próstata estavam associados à progressão do tumor e pior sobrevida.
Zhang et al mostraram que a presença de BRD4 provocou resistência ao inibidor BET por ativar a via de sinalização do complexo AKT-mTOR. Por outro lado, o estudo também mostrou que o inibidor de AKT ipatasertib foi capaz de reverter a resistência BET.
Em conclusão, os achados fornecem um racional para a avaliação das mutações SPOP como biomarcadores preditivos para orientar a terapia com inibidores de BET no câncer de próstata.
Referências: Prostate cancer: BET inhibitors [mdash] SPOP right there - doi:10.1038/nrc.2017.80