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AtualizadoTer, 24 Nov 2020 4pm

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Inibição de PD-L1 e CD38 pode melhorar resposta tumoral

Pulm__o_2017_NET_OK.jpgPesquisadores da Universidade do Texas MD Anderson Cancer Center identificaram o CD38 como uma nova proteína de checkpoint imunológico que inibe a função das células T CD8+ e supera a resistência à inibição do eixo PD-1/PD-L1 em ​​modelos de câncer de pulmão.

Apesar de preliminares, os achados apresentados no 2017 ASCO-SITC Clinical Immuno-Oncology Symposium sugerem que o CD38 como alvo pode permitir que mais pacientes com câncer de pulmão não pequenas células avançado (CPNPC) se beneficiem do bloqueio PD-L1/PD-1.
 
“Embora os inibidores da via de checkpoint PD-1/PD-L1 proporcionem um benefício clínico acentuado em muitos pacientes com CPNPC, estes benefícios às vezes são minados devido ao surgimento de resistência”, afirmou o primeiro autor do estudo, Limo Chen, da Universidade do Texas MD Anderson Cancer Center.
 
Pela primeira vez, os investigadores utilizaram modelos animais de câncer de pulmão para extrair os mecanismos moleculares e imunológicos de resistência ao bloqueio PD-L1, com foco no microambiente tumoral. Entre as muitas alterações na expressão de RNA e proteínas observadas no perfil molecular após o tratamento anti-PD-L1, o CD38 se destacou entre tumores com resistência à inibição de PD-L1. A regulação crescente (upregulated) do CD38 não foi encontrada apenas na superfície de tumores resistentes, mas sua alta expressão também foi evidente em células T reguladoras e células supressores derivadas da linhagem mieloide - ambos os tipos de células que restringem a atividade de células T citotóxicas.
 
Para avaliar mais diretamente as ligações entre PD-L1 e CD38, os pesquisadores utilizaram camundongos onde o PD-L1 tinha sido abatido. Notadamente, os tumores ainda cresceram em modelos com PD-L1 abatido, sugerindo outros mecanismos para permitir o crescimento tumoral. No entanto, em animais PD-L1 suprimido onde a sinalização CD38 também estava ausente, não ocorreu crescimento tumoral.
 
Os resultados revelaram ainda que a expressão elevada de CD38 em células de câncer de pulmão inibe a função das células T CD8+ por restringir sua proliferação, reduzindo a liberação de citocinas antitumorais e interrompendo a morte de células tumorais. Além disso, CD38 pareceu influenciar o crescimento tumoral e de metástases através da modulação da função das células T CD8+ no microambiente tumoral.
 
Para determinar se esses dados pré-clínicos poderiam ser transferidos para humanos, os pesquisadores analisaram espécimes tumorais de 259 pacientes com câncer de pulmão e descobriram que a expressão de CD38 esteve relacionada com muitos marcadores imunossupressores. Entre os 18,5% de pacientes com alta expressão de CD38, outras moléculas co-expressas em níveis elevados incluíram PD-1, LAG3, BTLA, Foxp3, CTLA-4 e IDO (todos os valores p <0,0001).
 
Entre os dados mais promissores da apresentação estão aqueles que ilustram que a inibição combinada de PD-L1 e CD38 em módulos in vivo melhorou dramaticamente as respostas antitumorais. O volume tumoral, a massa tumoral e as metástases pulmonares foram reduzidas a quase nada. Além disso, a porcentagem de células T efetoras CD8+ aumentou acentuadamente, enquanto a porcentagem de células T reguladoras CD4+ e células supressores derivadas da linhagem mieloideCD45+ diminuiu significativamente.
 
“CD38 é uma proteína transmembrana tipo II, principalmente expressa em células ativadas do sistema imunológico. Até agora, o CD38 não era conhecido por inibir a função das células T. Ao invés disso, as suas funções conhecidas incluem eventos de clivagem enzimática que são essenciais para a regulação das reservas intracelulares de íon cálcio”, afirmou Graham P. Pawelec, da Universitätsklinikum Tübingen, na Alemanha.
 
Existe um ligante conhecido para CD38: CD31, também conhecido como PECAM-1, que é expresso em células endoteliais e em tumores de pulmão. “De fato, os doentes com NSCLC e elevada expressão de CD31 demonstram uma sobrevida mais fraca quando comparados com indivíduos com níveis mais baixos de expressão de CD31”, observou.
 
Referência: Abstract 79: CD38 as a novel immune checkpoint and a mechanism of resistance to the blockade of the PD-1/PD-L1 axis - Chen, Limo et al - J Clin Oncol 35, 2017 (suppl 7S; abstract 79)


 

 

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