O FDA aprovou o anti-PD1 pembrolizumabe (Keytruda, Merck & Co.) para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) metastático cujos tumores têm expressão de PD-L1 ≥ 50% e que não abrigam mutações EGFR ou ALK. Pembrolizumabe é o primeiro inibidor de checkpoint aprovado pelo FDA para tratamento de primeira linha da doença.
A aprovação é baseada nos dados do estudo de fase III KEYNOTE-0241, que avaliou pembrolizumabe versus quimioterapia baseada em platina na primeira linha de tratamento do câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) avançado com expressão de PD-L1 ≥50%, sem mutações EGFR tratáveis ou translocações ALK. O estudo demonstrou que pembrolizumabe como monoterapia reduziu o risco de morte em 40% e melhorou a sobrevida livre de progressão (SLP) em 4,3 meses em comparação com a quimioterapia para esse grupo de pacientes.
A aprovação também expande a indicação no tratamento de segunda linha do câncer de pulmão para incluir todos os pacientes com CPNPC que expressam PD-L1. A indicação foi baseada nos dados do estudo KEYNOTE-0103, que examinou o inibidor de PD-1 no cenário de segunda linha e além para pacientes com CPNPC e expressão de PD-L1 ≥1% que progrediram à quimioterapia à base de platina e terapias-alvo anti EGFR ou ALK em indivíduos que abrigam essas mutações.
KEYNOTE-024
No KEYNOTE-024, 305 pacientes de 16 países foram randomizados para receber 35 ciclos de pembrolizumabe 200 mg Q3W (n=154) ou 4-6 ciclos de quimioterapia (n=151) de escolha do investigador - carboplatina ou cisplatina + pemetrexede; carboplatina ou cisplatina + gemcitabina, ou carboplatina + paclitaxel.
Na população por intenção de tratar, a mediana de sobrevida livre de progressão foi de 10,3 meses com pembrolizumabe (95% CI, 6.7 a não alcançado) versus 6,0 meses com quimioterapia (95% CI, 6.7 a não alcançado). A porcentagem estimada de pacientes que estavam vivos e não tiveram progressão da doença aos 6 meses foi 62,1% no grupo de pembrolizumabe (95% CI, 53.8 a 69.4) versus 50,3% com quimioterapia (95% CI, 41.9 a 58.2).
A sobrevida livre de progressão foi significativamente maior no braço pembrolizumabe em comparação ao braço quimioterapia (HR, 0.50; 95% CI, 0.37 a 0.68; P<0.001). O benefício de pembrolizumabe em relação à sobrevida livre de progressão foi evidente em todos os grupos avaliados.
A taxa de sobrevida global estimada em 6 meses foi de 80,2% com pembrolizumabe (95% CI, 72.9 a 85.7) versus 72,4% com quimioterapia (95% CI, 64.5 a 78.9). A mediana da sobrevida global não foi alcançada em nenhum dos grupos. A sobrevida global foi significativamente maior no braço de pembrolizumabe em comparação com o braço de quimioterapia (HR, 0.60; 95% CI, 0.41 a 0.89; P=0.005).
A taxa de resposta objetiva, avaliada de acordo com RECIST, foi 44,8% (95% CI, 36,8-53,0) no grupo pembrolizumabe e 27,8% (95% CI, 20,8-35,7) no grupo de quimioterapia. O tempo médio para resposta foi de 2,2 meses em ambos os grupos. A mediana de duração de resposta não foi alcançada (variação, 1.9+ a 14.5+ meses) no grupo pembrolizumabe e 6,3 meses (variação, 2.1+ a 12.6+) no grupo de quimioterapia.
Menos eventos adversos relacionados com o tratamento foram observados com o inibidor da PD-1 versus a quimioterapia (73,4% vs 90%). Os eventos adversos mais comuns relacionados com o tratamento com pembrolizumabe foram diarreia (14,3%), fadiga (10,4%), e pirexia (10,4%); com quimioterapia, os eventos adversos mais comuns de qualquer grau foram anemia (44%), náusea (43,3%) e fadiga (28,7%). Eventos adversos imunomediados ocorreram em 29,2% dos doentes tratados com pembrolizumabe versus 4,7% dos pacientes do grupo de quimioterapia.
Eventos adversos de graus 3 a 5 foram significativamente menos comuns com a imunoterapia (26,6%) em comparação com a quimioterapia (53,3%). Eventos adversos graves foram semelhantes entre os dois braços.
KEYNOTE-010
No estudo KEYNOTE-010, 1034 pacientes com expressão PD-L1 em pelo menos 1% de células tumorais foram distribuídos aleatoriamente numa proporção 1:1:1 para receber docetaxel a 75 mg/m2 (n=343), pembrolizumabe 2 mg/kg (n=345) ou uma dose experimental de pembro 10 mg/kg (n=346). Todos os tratamentos foram administrados a cada 3 semanas.
Todos os pacientes incluídos no estudo progrediram em pelo menos 2 ciclos de quimioterapia prévia contendo platina, e tinham um performance status ECOG entre 0 e 1. Os endpoints primários foram sobrevida global e sobrevida livre de progressão na população total e em pacientes com expressão de PD-L1 em mais de 50% das células tumorais.
A mediana de SG em pacientes com CPNPC com expressão de PD-L1 > 1% foi de 10,4 meses com a dose de 2 mg/kg de pembrolizumabe em comparação com 8,5 meses com docetaxel (HR, 0,71; 95% CI, 0.58-0.88; P = 0,001). Com a maior dose de pembrolizumabe (10 mg/kg), a mediana de SG foi de 12,7 meses, representando uma redução de 39% no risco de morte versus docetaxel (HR, 0,61; 95% CI, 0,49-0,75; P<0,001).
Após um acompanhamento médio de 13,1 meses, as estimativas das taxas de SG em 1 ano foram de 43,2% e 52,3% para as doses de 2 mg/kg e 10 mg/kg, respectivamente. A taxa de SG em 1 ano com docetaxel foi de 34,6%.
A mediana de SLP não foi significativamente melhorada com pembrolizumabe em pacientes com expressão PD-L1 >1%. Neste grupo, a mediana de SLP foi de 3,9 meses com a dose de 2 mg/kg de pembrolizumabe versus 4,0 meses com docetaxel (HR, 0,88; 95% CI, 0.73-1.04; P = 0,07). Para a dose 10 mg/kg de pembrolizumab, a mediana de SLP foi de 4,0 meses (HR vs docetaxel, 0,79; 95% CI, 0.66-0.94; P = 0,004).
Nos pacientes com ≥50% de expressão de PD-L1, a mediana de SG com a dose de 2 mg/kg de pembrolizumabe foi de 14,9 meses versus 8,2 meses com docetaxel (HR, 0,54; 95% CI, 0.38-0.77; P = .001). No braço 10 mg/kg, a mediana de SG foi de 17,3 meses, o que representa uma melhoria de 50% sobre o docetaxel (HR, 0,50; 95% CI, 0,36-0,70; P <0,001).
Nesse grupo de pacientes, a mediana de SLP foi de 5,2 meses tanto com a dose 2 mg/kg como 10 mg/kg de pembrolizumabe, e 4,1 meses com docetaxel. No geral, houve uma redução estatisticamente significativa de 42% no risco de progressão ou morte para ambas as doses de pembrolizumabe em relação à quimioterapia (HR, 0,58; 95% CI, 0,43-0,77; P = 0,001).
Eventos adversos de graus 3 a 5 relacionados ao tratamento foram menos frequentemente observados com pembrolizumabe em comparação com docetaxel. No braço 2 mg/kg, 13% dos pacientes experimentaram um evento adverso de graus 3 a 5 versus 35% no braço de docetaxel. No braço de 10 mg/kg, 16% dos pacientes tiveram um evento adverso de graus 3/5.
Os eventos adversos mais frequentes com pembrolizumabe foram diminuição do apetite, fadiga, náuseas, erupções cutâneas, diarreia, astenia, estomatite e anemia. O evento adverso imuno-mediado mais comum com pembrolizumabe nos braços 2 mg/kg e 10 mg/kg, respectivamente, foram hipotiroidismo (8% e 8%), hipertiroidismo (4% e 6%), e pneumonite (5% e 4 %).
Referências
1. Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer [published online October 9, 2016]. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1606774.
2. Herbst RS, Baas P, Kim D-W, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet. 2016;387(10027):1540-1550.
