No último congresso anual da American Society for Therapeutic Radiology (ASTRO), realizado de 25 a 28 de setembro em Boston, EUA, o programa científico dedicou três sessões para apresentar um tema de fronteira: o efeito abscopal da radioterapia. Robson Ferrigno (foto), Coordenador dos Serviços de Radioterapia da Beneficência Portuguesa, apresentou na ASTRO os resultados do estudo que avalia pacientes tratados com inibidor de chekpoint e radioterapia hipofracionada e explica o novo conceito. Leia a íntegra.
Por Robson Ferrigno, Coordenador dos Serviços de Radioterapia da Beneficência Portuguesa
Abscopal é uma palavra de origem latina, cuja parte “ab” significa longe e “scopal” significa alvo. No âmbito atual da imunoterapia, a definição de efeito abscopal é descrita como “efeito da radiação que é manifestada em sítio distante do que foi diretamente irradiado”. Em outras palavras, é o efeito sistêmico da radioterapia.
Esse efeito é raramente observado apenas com radioterapia sem ter uma agente imunoterápico associado. Foi descrito pela primeira vez em 1953 apenas com radioterapia e, devido à sua raridade, não foi estudado. Com o advento dos imunoterápicos, como os inibidores de CTLA 4 (ipilimumabe) e anti PD-1 (nivolumabe e pembrolizumabe), o aumento da resposta à radiação quando usada junto com esses agentes ou até mesmo o efeito abscopal começaram a ser observados com mais frequência, tanto em estudos pré-clínicos como em relatos de casos clínicos evolvendo pacientes portadores de tumores imunogênicos, como os melanomas.
O primeiro relato de caso clínico no âmbito da imunoterapia foi publicado por Postow e colaboradores do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center em um paciente com melanoma metastático que estava progredindo na vigência de tratamento com ipilimumabe e, ao irradiar um dos sítios metastáticos, o paciente entrou em remissão completa de todos os focos dois meses após (1).
Os mecanismos para esse fenômeno são muito complexos e envolvem várias etapas. Porém, em resumo, o efeito citotóxico da radiação libera moléculas que ativam as células transportadoras de antígenos (“APC cells”). Essas células apresentam os antígenos tumorais para os linfóticos CD8+ que, por sua vez, atuarão através da imunidade mediada por células T, tanto no tumor irradiado como no sítio metastático, após atravessarem a corrente sanguínea. A ativação das células T é facilitada na presença de um inibidor de checkpoints (anti-CTLA 4 ou anti-PD1).
Esse assunto tem se tornado alvo de muito interesse e em julho de 2016 foi publicada uma pesquisa realizada nos EUA que identificou 81 estudos clínicos e prospectivos em andamento sobre imunoterapia e radioterapia. No último congresso anual da American Society for Therapeutic Radiology (ASTRO), realizado de 25 a 28 de setembro em Boston, o programa dedicou apenas três sessões sobre esse assunto.
Ainda durante a ASTRO, apresentamos nossa experiência em efeito abscopal em pacientes com melanoma metastático. Avaliamos os primeiros 23 pacientes tratados com inibidor de chekpoint e radioterapia hipofracionada. Desses, cinco foram excluídos porque receberam radioterapia no mesmo momento do início da imunoterapia.
Portanto, não soubemos se houve efeito abscopal ou resposta apenas ao inibidor. Os demais 18 pacientes receberam radioterapia durante a progressão na vigência de um dos agentes inibidores. A dose mediana de radioterapia realizada foi de 24 Gy em três frações de 8 Gy em dias alternados. Esse fracionamento foi baseado em experiência pré-clínica da Universidade de Nova York (2). De acordo com o agente inibidor, 12 pacientes estavam na vigência de nivolumab, três com pembrolizumab e três com ipilimumab.
Com seguimento mediano de seis meses, seis pacientes (33,3%) apresentaram efeito abscopal, sendo três com resposta completa de todos os sítios metastáticos e três com resposta parcial. Nesse grupo de pacientes, todo o sítio irradiado apresentou remissão completa com a radioterapia. Oito pacientes (44,4%) não apresentaram efeito abscopal, porém, tiveram resposta local acima de 70%. Portanto, 14 pacientes (77,8%) tiveram exacerbação de efeito local da radioterapia. Esse dado é surpreendente se levarmos em consideração um tumor tão rádio resistente como o melanoma. Quatro pacientes (22,2%) não apresentaram resposta local ou sistêmica e evoluíram para óbito. Não observamos toxicidade da radioterapia graus II e III (3).
Essa é a primeira experiência clínica publicada com associação de radioterapia e anti-PD1. No entanto, algumas perguntas ainda permanecem sem resposta, tais como, a real incidência e duração do efeito abscopal, qual o melhor esquema de fracionamento de radioterapia, o melhor momento de introduzir a radioterapia, como escolher o sítio para irradiar e qual a toxicidade da combinação de radioterapia e agentes imunoterápicos.
Para responder a essas perguntas necessitamos de um maior seguimento e maior número de pacientes da nossa série e aguardarmos a publicação dos estudos em andamento.
Nosso Centro está propondo um estudo no Brasil multi-institucional de fase II, randomizado, com pacientes portadores de melanoma metastático em tratamento com nivolumab. Após oito semanas de tratamento, se o paciente apresentar resposta estável ou progressão de doença, ele será randomizado entre o braço controle, que receberá mais três doses de nivolumabe, e o braço experimental, que receberá radioterapia hipofracionada (3 x 8 Gy) em um dos sítios metastáticos mais as três doses adicionais de nivolumabe. Os objetivos desse estudo serão: diferenciar pseudoprogressão (que será mostrada pelo braço controle) e efeito abscopal (que será mostrado pelo braço experimental); incidência e duração do efeito abscopal; toxicidade e impacto na sobrevida com a adição de radioterapia.
Até que informações mais contundentes sejam publicadas, a principal mensagem que fica é que a radioterapia deve ser fortemente considerada em pacientes com melanoma metastático em progressão na vigência de um inibidor de checkpoint, tanto para se tentar efeito abscopal como para aliviar sintomas de um sítio metastático.
Referências:
1- Postow MA, Callahan MK, Barker CA,et al. Immunologic correlates of the abscopal effect in a patient with melanoma. N Eng J Med 2012; 8;366(10):925-31.
2- Dewan MZ, Galloway AE, Kawashima N, et al. Fractionated but not single-dose radiotherapy induces and immune-mediated abscopal effect when combined with anti-CTLA4 antibody. Clin Cancer Res 2009; 15:5379-88.
3- Carvalho RF, Ferrigno R, Marotta RC, et al. Abscopal effect in patients with metastatic melanoma treated with checkpoint inhibitors (anti-CTLA-4 and anti-PD1): a retrospective analysis of a single institution. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2016; 96 (25): abstract 358, S159.