O estudo randomizado de fase III ENDEAVOR mostrou que os pacientes com mieloma múltiplo recorrente viveram duas vezes mais tempo sem progressão quando tratados com carfilzomib (Kyprolis) em comparação com bortezomib (Velcade).
Carfilzomib mais dexametasona resultou em uma mediana de sobrevida livre de progressão (SLP) de 18,7 meses versus 9,4 meses com a combinação bortezomib-dexametasona. A resposta global, resposta completa, e resposta parcial também favoreceram o braço carfilzomib no estudo que envolveu mais de 900 pacientes.
Embora a duração média do tratamento no grupo carfilzomib tenha sido mais prolongada - um ano a mais do que no grupo bortezomibe, a interrupção do tratamento devido a eventos adversos e o número de mortes relacionadas com o tratamento foram semelhantes nos dois grupos, conforme relatado no encontro da European Hematology Association (EHA).
"Este é o primeiro estudo cabeça-a-cabeça comparando dois inibidores de proteassoma", disse Meletios Dimopoulos, da Universidade de Atenas, na Grécia. "A combinação de dexametasona e carfilzomib resultou no dobro da diminuição do risco de progressão ou morte em comparação com bortezomib e dexametasona. Carfilzomib-dexametasona foi superior ao bortezomib-dexametasona, independentemente da idade ou exposição anterior ao bortezomib e representa um novo padrão de tratamento", acrescentou.
Os investigadores do estudo multicêntrico incluíram pacientes que haviam recebido de 1 a 3 regimes anteriores. A exposição prévia ao bortezomib ou carfilzomib era permitida se o paciente tivesse conseguido, pelo menos, uma resposta parcial ao tratamento, tivesse intervalo livre de pelo menos 6 meses sem inibidor de proteassoma e não tivesse interrompido o tratamento devido a eventos adversos. Os pacientes que tiveram neuropatia periférica grave ou sintomática (dolorosa) nos 14 dias anteriores foram excluídos do estudo.
O estudo envolveu 929 pacientes, de 27 países, randomizados 1:1, commédia de idade de 65 anos, sendo que cerca de 15% dos pacientes tinham 75 anos ou mais. A maioria (56%) dos pacientes tinham doença estadios II-III, e 20% a 25% apresentaram perfis citogenéticos de alto risco. Cerca de 30% dos pacientes apresentaram grau I de neuropatia periférica no momento da inscrição. Metade dos pacientes havia recebido dois ou mais regimes anteriores, e 54% tinham exposição prévia ao bortezomib.
O endpoint primário foi a sobrevida livre de progressão. Os endpoints secundários incluem a sobrevida global, taxa de resposta global, taxa de neuropatia periférica e segurança.
O braço carfilzomib mais dexametasona (464 pacientes) recebeu carfilzomib (infusão de 30 min IV) nos dias 1, 2, 8, 9, 15, e 16 de um ciclo de 28 dias (20 mg/m2dias 1 e 2 [1 ciclo]; 56 mg/m2, em seguida) e dexametasona (20 mg) nos dias 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, e 23. O braço bortezomib-dexametasona (465 pacientes) recebeu bortezomib (1,3 mg/m2; IV ou SC nos dias 1, 4, 8, e 11 de um ciclo de 21 dias) e dexametasona (20 mg) nos dias 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11e 12. Os ciclos foram repetidos até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Resultados
A diferença na mediana de sobrevida livre de progressão se traduziu em uma redução de 47% no risco de progressão ou morte em favor do braço carfilzomib (HR 0,53, P <0,0001). A análise de subgrupo revelou uma vantagem consistente para carfilzomib em todas as populações pré-especificadas de doentes.
O tratamento com carfilzomib resultou numa taxa de resposta global de 77%, 13% de resposta completa ou melhor, e resposta parcial muito boa ou melhor de 54%. As taxas no braço bortezomib foram 63%, 6%, e 29%, respectivamente (P <0,0001 para todas as comparações). A mediana de duração de resposta foi duas vezes maior com carfilzomib (21,3 contra 10,4 meses).
Os dados de sobrevida global permanecem imaturos. Uma análise preliminar mostrou uma mediana de sobrevida global de 24,3 meses com bortezomib, enquanto a mediana ainda tem que ser alcançada no braço carfilzomib.
Eventos adversos
Praticamente todos os pacientes em ambos os grupos de tratamento tiveram eventos adversos durante o período de tratamento, incluindo eventos adversos de grau ≥3 em 77% dos pacientes designados para carfilzomib e 63% daqueles atribuídos a bortezomib. A proporção de pacientes que necessitou de redução da dose devido a eventos adversos foi de 23% no braço carfilzomib e 48% no braço bortezomib.
A interrupção por causa de eventos adversos ocorreu em 14% dos casos no grupo carfilzomib e 16% do grupo de bortezomib. Quatro pacientes no grupo carfilzomib e três no grupo bortezomib morreram em associação com eventos adversos.
Os eventos adversos hematológicos mais comuns em ambos os grupos foram anemia (39% com carfilzomib, 27% com bortezomib) e trombocitopenia (21%, 17%). Anemia de grau ≥3 ocorreu em 15% e 10% dos grupos carfilzomib e bortezomib, respectivamente, e trombocitopenia em 8% e 9%.
Ambos os grupos de tratamento tiveram uma incidência de cerca de 30% de infecção, com alguns casos de infecção respiratória superior e pneumonia. Pneumonia de grau ≥3 ocorreu em 7% a 8% nos dois grupos. Nenhum outro tipo de infecção ocorreu em mais do que 2% dos pacientes em ambos os grupos.
O estudo foi financiado pela Onyx Pharmaceuticals.
Informações do ensaio clínico: NCT01568866
