29112020Dom
AtualizadoSex, 27 Nov 2020 1pm

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Daichii Sankyo

Câncer de pâncreas e subtipos moleculares

chemotherapy_99_P__ncreas_NET_OK.jpgO câncer de pâncreas continua a ser uma das neoplasias malignas mais letais e um importante problema de saúde. Cientistas de vários países, incluindo Austrália, Reino Unido, Estados Unidos e Itália, concluíram um estudo de sequenciamento genético que descreve quatro subtipos moleculares de câncer de pâncreas. Essa descoberta pode impactar no futuro, tanto no diagnóstico quanto no tratamento dessa neoplasia. O patologista Carlos E. Bacchi comenta os resultados do estudo, com exclusividade para o Onconews. 

Os dados foram publicados na Nature, na edição de 26 de fevereiro. A equipe de pesquisa foi liderada por Sean Grimmond, do Garvan Institute Medical Research, de Sydney, e por Nicola Waddell, do Instituto de Pesquisa Médica de Brisbane, ambos da Austrália. A análise considerou o sequenciamento completo do genoma para determinar o código genético dos tumores pancreáticos em 100 pacientes.

A equipe identificou e mapeou padrões detalhados de alterações genéticas que levam à formação de quatro subtipos de câncer. “Isso permitiu aos pesquisadores uma compreensão mais profunda da complexa paisagem genômica do câncer pancreático e nos deu uma oportunidade sem precedentes para explorar a história pessoal de cada paciente", disse Sean Grimmond. "Nosso estudo identificou quatro principais subtipos genômicos em câncer de pâncreas, revelou dois novos genes não previamente associados à doença, assim como o papel de drivers de cinco genes –chave”.

De maneira sumária são os seguintes os subtipos gênicos, com potencial utilidade clínica, encontrados pelos pesquisadores para o câncer de pâncreas. Saliente-se que as denominações dos subtipos estável, localmente reorganizado, disperso e instável, dizem respeito `as alterações intrínsecas do genoma dos tumores analisados.

1. SUBTIPO 1, denominado ESTÁVEL (20% de todas as amostras). Nesse grupo, os tumores apresentaram aproximadamente 50 eventos de variação estrutural do genoma e muitas vezes exibiram aneuploidia generalizada, sugerindo defeitos no ciclo celular/mitose. Frequências de mutação de ponto para os genes KRAS e SMAD4 foram semelhantes `aquelas encontradas no restante do coorte, e a prevalência de mutações em TP53 foi apenas ligeiramente inferior (61% versus uma média de 70% em todas as amostras).

2. SUBTIPO  2 foi classificado como LOCALMENTE REORGANIZADO (30% de todas as amostras). Nesse grupo, aproximadamente um terço dos casos com genomas rearranjados localmente, continha regiões de ganho no número de cópias que abrigavam oncogenes conhecidos. Estes incluíram amplificações focais comuns no KRAS, SOX9 e GATA6 e muitas vezes em genes que são alvos terapêuticos, tais como ERBB2, MET, CDK6, PIK3CA e PIK3R3.

3. SUBTIPO 3 foi classificado como DISPERSO (36% de todas as amostras). Tumores nesta classe exibiram moderado número de danos cromossômicos não aleatórios e < 200 eventos de variação estrutural.

4. SUBTIPO 4 foi classificado como INSTÁVEL (14% de todas as amostras). Os tumores apresentaram um grande número de eventos de variação estrutural (>200; máximo de 558). Este nível de instabilidade genômica é compatível com defeitos importantes na regulação da estabilidade do DNA o que potencialmente aumenta a sensibilidade a agentes que danificam o DNA (como drogas à base de platina).

Este estudo apresenta a mais completa análise genômica do câncer de pâncreas e demonstra que a variação estrutural é um dano genômico proeminente nesta doença . Isso reforça a importância de mutações nos genes KRAS, TP53, SMAD4, CDKN2AARID1A, além de numerosos genes mutados em baixa prevalência.

Um dos aspectos mais importantes do estudo é a sugestão de que pacientes com cancer de pâncreas do subtipo instável tendem a responder bem aos medicamentos à base de platina, os quais causam dano ao DNA ou, para o potencial uso dos inibidores de PARP, mais recentemente descritos, que impedem as células de repararem o DNA. 

Este estudo foi realizado com apoio do grupo australiano de genoma, que faz parte do Cancer Genome Consortium International.

Métodos e resultados

O estudo realizou o sequenciamento completo do genoma e da variação do número de cópias em 100 pacientes com adenocarcinoma ductal do pâncreas. Rearranjos cromossômicos que levam à ruptura do gene foram predominantes, afetando genes conhecidos por serem importantes no câncer de pâncreas (TP53, SMAD4, CDKN2A, ARID1A e robo2) e novos drivers de potenciais candidatos à carcinogênese pancreática (KDM6A e PREX2).

Os padrões de variação estrutural (variação na estrutura cromossômica) foram classificados em quatro subtipos com potencial utilidade clínica: estável, instável, reorganizados localmente ou dispersos.
Uma proporção significativa abrigou amplificações focais, muitas delas em oncogenes que já estão previstos em terapias personalizadas (ERBB2, FGFR1, CDK6, PIK3R3 e PIK3CA). A instabilidade genômica foi verificada tanto pela inativação de genes de manutenção do DNA (BRCA1, BRCA2 ou PALB2) como pela deficiência mutacional dos genes de reparo.
 
Referência: Whole genomes redefine the mutational landscape of pancreatic cancer
Nature 518,495–501 (26 February 2015)
 

 


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