A imunoterapia foi considerada o avanço do ano pela revista Science em 2013 e o melanoma metastático é a plataforma de escolha para atestar que os inibidores de checkpoint são mesmo a bola da vez e ganham espaço na oncologia.
Uma onda de pesquisas explora as complexas interações entre as células do sistema imunológico e o desenvolvimento de diferentes tipos de câncer. O melanoma metastático aparece como a grande vitrine para demonstrar os resultados desse esforço. Na prática clínica, a novidade chegou com o ipilimumabe (Yervoy®) e não é exagero dizer que foi uma verdadeira revolução. Foi o primeiro agente em 20 anos capaz de aumentar a sobrevida global em pacientes com melanoma avançado, previamente tratados. Agora, mantém a liderança em um segmento cada vez mais disputado por outras gigantes do mercado.
O ipilimumabe foi apresentada na ASCO, em 2010, com os resultados do estudo de fase III liderado por Stephen Hodi, do Dana-Farber Cancer Institute. O estudo considerou 676 pacientes com melanoma irressecável estadio III/IV distribuídos aleatoriamente, em uma proporção de 3:1:1, para receber ipilimumabe em combinação com a vacina gp100 (403 pacientes) ou associada a placebo (137 pacientes), ou ainda para receber a vacina gp100 isoladamente (137 pacientes).
O ipilimumabe alcançou o desfecho primário de sobrevida global (SG) com resultados sem precedentes. A mediana de SG foi de 10,0 meses entre os pacientes que receberam ipilimumab mais gp100, em comparação com 6,4 meses entre os que receberam gp100 isoladamente (HR 0.68, P <0,001). A mediana de sobrevida global com ipilimumabe isolado foi de 10,1 meses (HR na comparação com gp100 isoladamente de, 0,66, P = 0,003). “Um ponto essencial foi o estabelecimento de um platô na curva de sobrevida, na marca de 24%, com dois anos de seguimento, entre os pacientes tratados com ipilimumabe”, destaca o oncologista clínico, Rafael Schmerling.
Fica fácil entender porque o ipilimumabe decolou após o seu lançamento, em março de 2011, com o nome comercial de Yervoy®. A Bristol-Myers Squibb (BMS) celebrou os resultados. Em 2012 foram US$ 706 milhões em vendas, volume que chegou a US$ 462 milhões no primeiro semestre de 2013 segundo análise da Bloomberg e deve alcançar US$ 1,540 milhão em 2018, de acordo com as mesmas estimativas.
A droga já obteve aprovação na Austrália, Canadá e conseguiu convencer também a lógica de custo-efetividade do Nice, no Reino Unido. São US$ 30 mil por infusão, o que contabiliza o tratamento de quatro doses a nada menos que US$ 120 mil.
“Foram 15 anos de pesquisa até que o Yervoy® pudesse estar disponível para os pacientes. É muito investimento para que um novo agente possa chegar ao mercado com esse equilíbrio de eficácia e segurança”, explica Christina Matteucci.
Em setembro de 2013, durante o congresso europeu (ESMO), em Amsterdã, uma análise conjunta dos dados de SG a partir de 12 estudos confirmou as vantagens do ipilimumabe em diferentes doses e regimes.
O ipilimumabe ativa os linfócitos ou células T, através do bloqueio do receptor CTLA4, que desempenha papel inibitório no sistema imunológico. “De forma grosseira, consideramos que o princípio é o da “retirada do freio do sistema imune”, compara Schmerling.
Segunda geração
No esteio da história de sucesso do ipilimumabe, a BMS apostou no nivolumabe, um anti PD-1 que parece ser ainda mais eficaz que seu antecessor. Analistas de mercado não tardaram a anunciar o nivolumabe como o líder de vendas no tratamento do melanoma irressecável. Dados preliminares de um estudo de fase III (CHECKMATE-037) mostram que o anti-PD-1 traz ganhos de sobrevida na comparação com dacarbazina ou carboplatina/paclitaxel em pacientes de melanoma com BRAF selvagem. O mesmo estudo deve amparar o pedido de aprovação do nivolumabe junto ao FDA como agente biológico (Biologics License Application (BLA). A expectativa é de que o novo agente obtenha licença para venda nos Estados Unidos a partir deste ano, com o nome comercial de Opdivo®.
Com essa estratégia, a BMS conquista um mega filão e mostra que valeu à pena se desfazer de nichos que considerava saturados. Por cerca de 15 anos a fabricante se dedicou ao desenvolvimento de drogas para diabetes tipo 2, que chegou a representar 10% dos lucros da companhia, com boas perspectivas globais. Dados da IMS Health mostram um setor que faturou US$ 54 bilhões em 2013 e deve crescer mais dois dígitos até 2020. A Bristol, no entanto, decidiu abrir mão. Vendeu a área de diabetes para a AstraZeneca por US$ 2,7 bilhões, soma que alcançou quase US$ 4 bilhões com o pagamento de royalties. Mais enxuta e com duas moléculas que têm conquistado a oncologia, a BMS cativou Wall Street e ilustra porque as big pharma começam a apostar nas operações de downsizing, com foco em segmentos específicos. Não por acaso a empresa apareceu com destaque na prestigiada lista anual da revista Fortune, entre as 500 maiores do mundo.
"Nivolumabe é o segundo grande resultado desse investimento na plataforma de imuno-oncologia”, sinaliza Christina.
No entanto, o nivolumabe terá de enfrentar a concorrência direta e intensa de drogas como o pembrolizumabe, o anti PD-1 da Merck, que em estudos recentes exibiu bons resultados em melanoma metastático. O agente apresentou taxa de sobrevida global estimada em um ano de 69% em todos os grupos pesquisados e de 74% no grupo sem tratamento prévio com ipilimumabe.
A Roche lança suas fichas no MPDL3208A (RG 7446), um anti PD-L1 que em estudos preliminares com pacientes de melanoma se revelou eficaz no cenário da doença avançada. Diferentes agentes terapêuticos têm sido desenvolvidos e investigados para inibir as vias de sinalização que desligam as células T. Além de tratamentos que atuam em CTLA4, as drogas que visam a morte programada da proteína 1 (PD-1) ou de seus ligantes (PD-L1 e PD-L2, LAG3, HAVCR2, IDO1, CD276, e VTCN1) já foram testadas para uma ampla variedade de tumores diferentes.