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AtualizadoSex, 27 Nov 2020 1pm

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Daichii Sankyo

Inovação com responsabilidade

ASCO_OK.jpgNo ano em que a história na luta contra o câncer deu o tom do encontro anual da ASCO, especialistas acompanham as novidades e revisitam os grandes progressos que marcaram época.

Valéria Hartt
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Sergio Azman
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Colaborou: Moura Leite Netto

A 50ª ASCO foi um tributo a nomes como Willian Halsted, que realizou a primeira mastectomia radical em 1880, e George Papanicolaou, que em 1943 desenvolveu o teste para rastrear o câncer cervical. Em meados dos anos 70, Bernard Fisher e Gianni Bonadonna imprimiram seus nomes na história do câncer, ao demonstrar o uso da primeira quimioterapia adjuvante em câncer de mama.

E a ciência avançou. Encerramos o século 20 com a chegada dos taxanos, da radioterapia modulada e do rituximabe como a primeira droga-alvo aprovada pelo FDA. O novo milênio se anunciou com novidades de sobra. Em 2001, o Imatinibe revolucionou o tratamento do GIST e da Leucemia Mieloide Crônica; em 2003, foi a vez do aguardado mapeamento do genoma humano e no ano seguinte, a aprovação do bevacizumabe pelo FDA como o primeiro antiangiogênico para o tratamento do câncer. Daí em diante,um mundo de novidades estimula a comunidade de oncologia, ao mesmo tempo em que representa grandes desafios na prática clínica, com implicações no acesso e nos custos da assistência.

A cirurgia oncológica também mudou. No câncer de mama, a remoção radical em bloco de todo o tecido mamário e sua correspondente drenagem linfática, baseada na teoria Halstediana, foi abandonada em favor dos tratamentos conservadores.

“A cirurgia oncológica teve progressos gigantescos nos últimos tempos, graças ao tratamento multidisciplinar”, diz Ademar Lopes, do AC Camargo Cancer Center, um dos mais respeitados cirurgiões oncológicos do país. “A associação da cirurgia, às vezes com radioterapia; às vezes com quimioterapia, permitiu abordagens mais conservadoras, portanto menos mutilantes, sem perder a taxa de controle loco-regional da doença.No câncer de mama, que é um grande exemplo, passamos da cirurgia de Halsted para a quadrantectomia com reconstrução”, ilustra.

O especialista aponta outra quebra de paradigma na especialidade. “Até 15, 20 anos atrás, os doentes com carcinomatose peritoneal eram tratados apenas pelos oncologistas clínicos e recentemente a cirurgia citorredutora mais quimioterapia intraperitoneal hipertérmica passou a ser uma nova opção para pacientes bem selecionados”.

A radioterapia foi outra especialidade que assistiu a mudanças profundas, do uso de cobalto às rádios moduladas (IMRT), guiadas por imagem (IGRT), até a radioterapia estereotáxica, que hoje amplia sua utilização.

E diante de tanta novidade, o que dizer da anatomopatologia, que assume papel cada vez mais estratégico?
“O patologista sempre utilizou o padrão do crescimento morfológico e a arquitetura do tumor para diagnosticar e subclassificar os diversos tipos de câncer. A partir da década de 80, foi introduzida a imunohistoquímica, técnica que ajuda a especificar cada vez mais o tipo e o subtipo de doença”, explica o patologista Carlos Bacchi, nome de referência na especialidade. E os avanços vão além. “Mais recentemente, a patologia tem lançado mão das metodologias gênicas. Agora,o patologista identifica mutações que, em última análise, vão fornecer informações e subsidiar o oncologista na escolha da terapia personalizada”, explica.

Prevenção primária

É natural que pela própria importância epidemiológica alguns tumores ganhem os holofotes com certa facilidade, o que faz com que qualquer descoberta assuma de pronto um certo clima de euforia. A área clínica costuma expressar esse tom, reverberado pelo maior encontro anual da especialidade. No entanto, a 50ª ASCO deu um recado diferente. “Acho que a palavra que fica da ASCO este ano é responsabilidade”, resume Carlos de Almeida Gil, do INCA. “Temos estudos que não mostram grandes vantagens de novas tecnologias sobre outras e são o prenúncio de uma nova era”, diz. Pela primeira vez em muitos anos, o programa da ASCO cultuou menos as últimas novidades tecnológicas onde o céu é o limite para privilegiar uma nova visão, onde os avanços são bem vindos, mas de uma forma mais responsável. “O que fica como take home message é esse conceito de como a oncologia vai avançar na próxima década e foi esse o sinal para a comunidade científica este ano”, sintetiza.

Almeida Gil é nome de referência no tratamento do câncer de pulmão e ao lado de Mauro Zukin e colegas assina um estudo que entrou para a história, lembrado pelo Journal of Clinical Oncology na edição dos 50 anos.

A investigação demonstrou que pacientes com câncer de pulmão não pequenas células em estadio avançado e com baixo performance status (PS2) tiveram benefícios importantes com a combinação de duas drogas, com impacto significativo no aumento da sobrevida. São 30% dos casos da doença avançada, o que representa cerca de 200 mil vidas ao ano, que graças ao estudo brasileiro têm indicação para o tratamento combinado.

Mas na opinião de Almeida Gil, o grande marco no Brasil se deu na prevenção. “A política anti-tabaco é um exemplo a ser seguido no mundo. É um programa que deveria ser orgulho nacional, porque marcou época e certamente terá reflexos nos indicadores de saúde do brasileiro. Talvez seja o grande avanço quando se fala em câncer de pulmão no Brasil”, destaca.

GI: seleção terapêutica

A prevenção também teve papel importante no panorama do câncer gastrointestinal. O aumento das curvas de diagnóstico com a disseminação da colonoscopia é um marco, bem como o aumento da informação nutricional. “A gente aprendeu que alimentação mais saudável é bom para a saúde, e isso para a saúde gastrointestinal é bem importante. É um aprendizado muito mais presente nos últimos 15 anos”, explica Anelisa Coutinho, presidente do Grupo Brasileiro de Tumores Gastrointestinais (GBTG).

Na especialidade, o grande divisor de águas aconteceu há mais de 50 anos, ainda na década de 1950. “O fluororacil foi descoberto há quase 60 anos e até hoje é a droga mais importante da oncologia gastrointestinal”, afirma Anelisa.

Depois disso, outras drogas vieram, com impacto importante na sobrevida dos pacientes. É o caso da gemcitabina, oxaliplatina e irinotecano, até a geração dos anticorpos monoclonais, como bevacizumabe, cetuximabe e panitumumabe, e, mais recentemente, do inibidor multiquinase regorafenib, ainda sem aprovação no Brasil.

A seleção de pacientes através do Kras é um marco importante. Se antes só era solicitada a análise para exon 2, códons 12 e 13, agora sabe-se da importância de toda a família Ras para selecionar o paciente que vai ou não se beneficiar do tratamento com anti-EGFR. A descoberta é recente, e a especialista acredita que deve ser cada vez mais incorporada na prática clínica. “Quem tem a intenção de tratar o paciente com uma droga anti-EGFR para câncer colorretal obrigatoriamente deve testar o paciente para Ras, Kras e Nras, exóns 2, 3 e 4”, ensina.

Outra recomendação é o tratamento neoadjuvante. “O conceito da neoadjuvância ainda precisa ser mais difundido. Tratar o paciente antes da cirurgia pode adicionar benefícios, diminuir a toxicidade e aumentar a tolerância ao tratamento”.

Como grande lição desta ASCO, a presidente do GBTG aponta os resultados do estudo de fase III CALGB/SWOG 80405 (Abstract #LBA3), que avaliou bevacizumabe ou cetuximabe em combinação com os regimes de quimioterapia FOLFOX ou FOLFIRI em pacientes com câncer colorretal metastático sem mutações Kras. “Foi um estudo aguardado com grande expectativa, porque o profissional ficava num dilema, sem saber qual o melhor anticorpo para adicionar o quimioterápico anti-VEGF ou anti-EGFR. Agora, apesar de estabelecer um novo marco na mediana de sobrevida global, de aproximadamente 29 meses, o estudo mostra resultados semelhantes entre os dois braços. É uma sensação de conforto”, diz ela.
 

Novas opções em câncer de próstata

Há exatos dez anos, na sessão plenária da ASCO 2004, dois estudos com docetaxel foram apresentados e mostraram, pela primeira vez, ganhos de sobrevida global para os pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração. Os trials TAX-327 e o SWOG 9916 foram grandes marcos ao demonstrar que a quimioterapia tem seu papel nesse subgrupo de pacientes.

Agora, docetaxel volta a ocupar posição de destaque em um estudo que promete impactar o dia a dia do consultório e mostra o papelda quimioterapia também em uma etapa precoce de tratamento - com ganhos de quase 20 meses de sobrevida quando combinada à hormonioterapia. “O estudo CHAARTED deve mudar nossa conduta, principalmente nos pacientes com doença considerada de alto volumetumoral, com metástases no fígado, pulmão ou com muitas disseminações ósseas”, acredita Oren Smaletz, do Hospital Israelita Albert Einstein (HIAE). “Nossa prática clínica atual diz respeito muito mais ao que aconteceu nos últimos dez anos do que há 50 anos”, diz ele.

A perspectiva do especialista considera agentes como abiraterona,enzalutamida, quimioterapias como o cabazitaxel, e mais recentemente radioisótopos como o radio-223. A dificuldade ainda esbarra na lentidão dos processos de análise, que explicam porque drogas como a enzalutamida e o radio-223 ainda aguardam aprovação da ANVISA e não estão disponíveis para o paciente brasileiro.

Apesar da controvérsia do overtreatment e seus efeitos, o especialista lembra que o teste de PSA (Antígeno Prostático Específico), na década de 1990, também fez história e tem permitido diagnosticar grande número de casos de câncer de próstata e tratá-los mais precocemente. “Acredito que com o PSA conseguimos realmente interferir na quantidade de pacientes que morrem da doença”, diz Smaletz.

No panorama GU, o câncer de rim foi o campeão em mudanças de conduta nos últimos anos. Classicamente considerada quimiorresistente, a doença foi durante muito tempo tratada com imunoterapia, com interferon e interleucina 2. Desde 2004, o panorama mudou e sete novas drogas foram aprovadas para a doença metastática, em primeira e segunda linha. Mas as novidades não são a resposta para todos os casos. “Essas drogas agem no câncer de rim de células claras. As outras histologias ainda estão um pouco órfãs desse avanço”, esclarece o oncologista do HIAE.
 

Cenário animador no câncer de mama

O tratamento do câncer de mama HER2 positivo é hoje uma das histórias de maior sucesso na oncologia dos tumores sólidos. O trastuzumabe, apresentado pela primeira vez em 1999 e publicado em 2001 no New England Journal of Medicine, passou a ser usado em câncer de mama metastático e não é exagero dizer que foi uma revolução. Em 2005, o novo agente mostrou seu papel também no cenário adjuvante e foi novamente um divisor de águas. “Os estudos NCCTG-N9831, NSABP-B-31 e HERA trouxeram resultados espetaculares, com um impacto enorme na redução do risco de recorrência. “Foi talvez a apresentação mais emocionante que assisti até hoje na ASCO”, recorda Max Mano, oncologista clínico do Hospital Sírio Libanês, em São Paulo.

Outra grande novidade veio em 2011, com o pertuzumabe utilizado no duplo bloqueio.
Mas o grande ícone é reconhecidamente o TDM-1, apresentado no estudo EMILIA em 2012, que rapidamente tornou-se o standard mundial. “É uma droga realmente espetacular, com toxicidade mínima. Deve superar tudo o que já tivemos até hoje”.

No cardápio das inovações, o especialista aponta ainda o inibidor de mTOR everolimus, em 2012, empregado para reverter o mecanismo de resistência ao tratamento endócrino, e a chegada dos bisfosfonatos para pacientes pós-menopausa em tratamento hormonal. E por falar em hormonioterapia, os trials ATLAS e ATOm fizeram história e provaram que na imensa maioria dos casos é melhor receber dez anos de hormonioterapia adjuvante ao invés de cinco.

O que dizer das novidades desta edição anual? Para Max Mano, a 50ª ASCO não foi rica em resultados de grande impacto. Mesmo a aguardada análise dos estudos TEXT e SOFT, que avalia o valor da supressão ovariana no câncer de mama no cenário adjuvante, carece de dados complementares. “O estudo tinha um terceiro braço com tamoxifeno em monoterapia, sem supressão ovariana, que para nós é o tratamento padrão. Esses resultados só devem ser apresentados em San Antonio, em dezembro”.

Os resultados negativos do ALTTO frustraram muitos dos presentes a esta ASCO ao indicar que a dupla terapia anti-HER2 com lapatinib e trastuzumabe não melhora os resultados no cenário adjuvante em câncer de mama inicial (Abstract LBA4). “Não foi uma surpresa,em parte porque os pacientes já vão muito bem com o trastuzumabe, com índices de 87% de sobrevida sem recorrência”, explica.

Outro destaque foi o OPTIMIZE-2,indicando que o uso do zolendronato pode ser feito a cada três meses, e não mensal. “É um estudo que realmente muda a conduta”, diz.
 

Imunoterapia em melanoma

A imunoterapia continua como forte tendência em esquemas de combinação. Os inibidores de checkpoint são objeto de diferentes pesquisas, que este ano mostraram em Chicago seus principais resultados.

O ipilimumab foi destaque na combinação com nivolumab em pacientes com melanoma metastático (LBA9003^). A resposta preliminar da investigação de Mario Sznol, professor de oncologia médica da Universidade de Yale, é considerada um avanço sem precedentes, com ganhos de três anos e meio (40 meses) na sobrevida global. Agora, um estudo randomizado de fase III vai investigar a terapia combinada, na expectativa de validar esses resultados iniciais.

A análise final considerou os dados de uma nova coorte de 41 pacientes com estadio III/IV, aproximadamente 53% com doença muito avançada e 55% sem nenhum tratamento sistêmico anterior.A análise também reportou os resultados de uma coorte com longo período de seguimento, que envolveu 53 pacientes.Os dados mostram que as taxas de mediana de sobrevida global em dois anos são de 85% e 79% e as respostas clínicas foram independentes da mutação BRAF ou do status PD- L1, em todos os níveis de dose.

“São agentes com excelentes resultados em monoterapia que agora confirmam os benefícios do tratamento combinado, explorando a inibição de checkpoints com importante atividade no melanoma metastático”, diz o oncologista Antônio Carlos Buzaid, diretor-geral do Centro OncológicoAntônio Ermírio de Moraes e editor da edição brasileira do Journal of Clinical Oncology.

Outro estudo que concentrou as atenções foi o KEYNOTE001 (Abstract #LBA9000), que investigou o pembrolizumab no tratamento do melanoma metastático.

Os dados apresentados na 50ª ASCO demonstraram sua eficácia como agente único, alcançando taxa de sobrevida global (SG) estimada em um ano de 69% em todos os pacientes estudados, incluindo 74% sem tratamento prévio com ipilimumab (terapia padrão atual) e 65% que tiveram a doença progressiva durante ou após o uso de ipilimumab.

Sem dúvida, o tratamento do melanoma vive uma nova fase. O mais agressivo dos tumores de pele atravessa uma mudança sem precedentes, reflexo não apenas dos imunoterápicos de última geração, mas também no esteio da terapia alvo-molecular, em um cenário que começou a se desenhar em 2011, quando o FDA aprovou o inibidor de BRAF vemurafenib.

Em 2013, dois novos agentes ampliaram as opções de tratamento: dabrafenib, também inibidor de BRAF, e o inibidor de MEK trametinib. No início de 2014, o FDA aprovou a combinação dessas duas drogas, associadas em um mesmo regime terapêutico. Significa que a ciência tem redesenhado a história da doença, com novas e promissoras possibilidades. “O melanoma tem despertado interesse como plataforma teste para ensaios clínicos e não tenho dúvida alguma de que o saldo de todo esse olhar da comunidade científica é mais que positivo, com mudanças para a nossa prática clínica e ganhos importantes para o paciente, que é o grande beneficiado”, conclui Buzaid.
 

Em perspectiva, a qualidade de vida

O número de sobreviventes de câncer nos Estados Unidos chega atualmente a cerca de 4% da população, o que equivale a cerca de 14 milhões de pessoas. Com avanços no diagnóstico e tratamento, faz todo sentido privilegiar estratégias que permitem aos pacientes não apenas viver mais, mas viver melhor.

“A qualidade de vida do paciente é sempre uma prioridade”, diz Carlos Barrios, líder do Grupo Latino Americano de Investigação Clínica (GLICO), que fala com propriedade sobre a tônica que a ASCO deste ano incorporou de forma mais presente ao programa científico. “É importante considerar a qualidade de vida, mas sempre condicionando ao objetivo do tratamento e às escolhas do paciente. Eles estão mais informados das alternativas terapêuticas e querem assumir papel ativo”, diz.

A proposta da ASCO é fomentar diretrizes clínicas baseadas em evidências e ampliar a oferta de ferramentas de avaliação para ajudar a identificar e gerenciar os efeitos tardios do câncer e de seu tratamento.
Preservar a fertilidade é um componente importante para a qualidade de vida dos sobreviventes de câncer. Foi essa a tônica do estudo POEMs, liderado por Halle Moore, da Cleveland Clinic, em Ohio. “É um estudo que fornece fortes evidências de uma estratégia segura e eficaz para as mulheres mais jovens com câncer de mama interessadas em preservar a função ovariana e a possibilidade de gravidez", defende o especialista.
A pesquisa foi financiada pelo National Institute of Health e dá o tom que ganha cada vez mais importância na pesquisa clínica.

A sessão educacional mais comentada na abertura da ASCO este ano enfoca as vias de sinalização e alvos terapêuticos, temas recorrentes em tempos de seleção genética e drogas alvo-moleculares.

Ao longo das últimas décadas, vias de sinalização e alvos específicos têm encontrado cada vez mais lugar na investigação e no tratamento do câncer. No entanto, em meio a tantos caminhos promissores, é preciso reconhecer que muitas questões ainda desafiam a terapia personalizada no tratamento oncológico.

Andrei Goga, da Universidade da Califórnia, que coordenou a sessão na ASCO, lembrou de alguns sucessos notáveis e apontou caminhos que têm atraído a atenção de pesquisadores e alimentam grande entusiasmo com a possibilidade de aumentar a oferta de opções terapêuticas. O melhor exemplo dessa sessão educacional da ASCO 2014 é a inibição da enzima PARP, necessária para o reparo do DNA. Vários inibidores de PARP estão em fase final de estudos clínicos, como promessa em tumores nos quais as vias de reparo de DNA têm se mostrado promissoras. 

 

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