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AtualizadoQui, 03 Dez 2020 4pm

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Highlights em oncologia de precisão

Murad 2019 bxEm 2019, a oncologia de precisão rompeu mais uma barreira: o tratamento alvo-molecular direcionado à mutação KRASG12C. Confira a análise do oncologista André Murad (foto), Diretor Científico do Grupo Brasileiro de Oncologia de Precisão (GBOP).

Por Andre Marcio Murad

O estudo considerado pioneiro e um dos mais importantes do ano na perspectiva da oncologia de precisão é um ensaio de fase I de segurança, tolerabilidade, PK e eficácia do AMG 510, um novo inibidor do KRASG12C, avaliado no tratamento do câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) e apresentado por Ramaswamy Govindan, da Escola de Medicina da Universidade de Washington, na Conferência Mundial da IASLC, em Barcelona, ​​Espanha. O entusiasmo se baseia na premissa de que mutações no KRAS G12C ocorrem em cerca de 13% dos pacientes com CPNPC, mas atualmente não há opções de tratamento aprovadas para esses indivíduos.


O AMG 510 é um inibidor irreversível de primeira classe do KRAS G12C que está sendo testado em estudo de fase I em pacientes com vários tumores sólidos avançados, todos positivos para a mutação e progredindo após tratamento padrão anterior. Os participantes receberam o inibidor de KRAS por via oral em  dose diária de 180, 360, 720 ou 960 mg em ciclos de 3 semanas.

Os dados dos 10 primeiros pacientes com CPNPC foram relatados no início deste ano e, no congresso, apresentados os resultados para mais 13 pacientes.

O KRAS, identificado há mais de 30 anos como um proto-oncogene é um dos oncogenes mais frequentemente mutados no câncer humano. Os pesquisadores identificaram primeiro um novo encaixe na histidina 95 (H95) localizado em uma proteína KRASG12C inativa. Por meio de uma triagem extensiva de compostos e desenho baseado em estrutura, o AMG 510 emergiu como o principal candidato à investigação da otimização de uma série de moléculas de ligação a sulcos H95. Ele foi projetado para se ligar irreversivelmente à proteína KRASG12C e bloqueá-la permanentemente em um estado inativo, levando à inibição do crescimento de células tumorais em tumores acionados por KRASG12C. 

Em experimentos pré-clínicos, o AMG 510 demonstrou potência e seletividade favoráveis ​​e regressão induzida em camundongos portadores de tumores mutados em KRASG12C. Existe uma necessidade não atendida de terapias seletivas de tumores que minimizem um impacto negativo nas células normais, e muitos pacientes diagnosticados com tumores sólidos com mutação no KRAS geralmente enfrentam  prognóstico desafiador, com opções limitadas de tratamento. Esse trabalho mostra que o AMG 510 em investigação tem alta seletividade em experimentos não clínicos, ligando-se apenas ao KRASG12C dentre mais de 6 mil proteínas, e provavelmente contribuindo para a ausência de toxicidades limitantes da dose no estudo clínico até o momento. 

Aproximadamente 30 mil pacientes são diagnosticados anualmente nos Estados Unidos com a mutação KRAS G12C, que já foi considerada como um alvo molecular de difícil abordagem terapêutica, devido à falta de sítios tradicionais de ligação a pequenas moléculas na sua proteína.

Resultados 

Os investigadores registraram um total de 76 pacientes, incluindo 23 com CPNPC. A coorte de CPNPC compreendeu 10 pacientes tratados durante a fase de escalonamento da dose (180 mg a 960 mg) e 13 tratados na fase de expansão com a dose da fase II de 960 mg. Quatro pacientes descontinuaram, nenhum deles devido a problemas relacionados ao tratamento. Os 23 pacientes tinham uma idade mediana de 67,5, e as mulheres representavam a maioria dos inscritos. Todos os pacientes, com exceção de três, tiveram um status de desempenho de ECOG de 0 ou 1, e todos, exceto 5, receberam mais de duas linhas de terapia anteriores (mediana de 3,5 regimes anticancerígenos sistêmicos anteriores e um intervalo de 1-8).

A taxa de resposta objetiva (ORR) em todos os 23 pacientes com NSCLC foi de 48%, com todos os respondedores obtendo resposta parcial. Outros 48% apresentaram doença estável, com uma taxa de controle da doença (DCR) de 96%, e apenas um paciente apresentou doença progressiva. Entre 13 pacientes tratados com a dose recomendada de fase II, 7 apresentaram RP para uma taxa de resposta objetiva (RRA) de 54%, com outros 6 atingindo DP.

A resposta inicial ocorreu em cerca de 5 semanas para 10 dos 11 pacientes que tiveram respostas objetivas. A mediana de duração do tratamento foi de 15,1 semanas nos pacientes que responderam e 10 semanas nos 11 pacientes que tiveram SD.

O perfil de segurança foi favorável, uma vez que não foi observada toxicidade cumulativa ou limitadora de dose. Três quartos dos pacientes tiveram eventos adversos durante o estudo (qualquer grau) e 12 (35,3%) pacientes apresentaram eventos adversos relacionados ao tratamento (TRAEs), a maioria graus 1/2. Nenhum TRAEs de grau ≥4, grave ou fatal ocorreu, e nenhum paciente interrompeu o estudo devido a um TRAE. Os eventos adversos mais comuns foram diarreia (n = 4) e náusea (n = 2), e a toxicidade de grau 3 consistiu em 2 casos de diarreia e 1 caso de anemia.
O estudo permanece aberto para inclusão de um número maior de pacientes. 

Baseado nestes resultados iniciais surpreendentes e altamente promissores, o FDA concedeu a designação de via rápida de aprovação do AMG 510 para o tratamento de CPNPC avançado já previamente tratado com a mutação KRAS G12C. 

Referência: Govindan R, Fakih M, Price T, et al. Phase 1 study of safety, tolerability, PK and efficacy of AMG 510, a novel KRASG12C inhibitor, evaluated in NSCLC. Presented at: IASLC 20th World Conference on Lung Cancer; September 7-10, 2019; Barcelona, Spain. Abstract OA02.02.


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