Sem dúvida nenhuma, esse foi o ano da consagração da imunoterapia para câncer de pulmão metastático. As apresentações orais dos estudos de fase 3 CheckMate 017 e CheckMate 057 foram destaque na ASCO 2015, com resultados que mudaram o tratamento padrão de segunda linha para o câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC). O oncologista William N. William Jr. (foto), do MD Anderson Cancer Center, comenta os principais estudos em oncologia torácica apresentados no encontro de Chicago.
No estudo CheckMate 017, 272 pacientes com CNPC metastático do tipo escamoso previamente tratados com quimioterapia baseada em platina foram randomizados para receber docetaxel versus nivolumabe (anticorpo anti-PD-1). O estudo foi interrompido prematuramente uma vez que a superioridade de nivolumabe no desfecho primário de sobrevida global foi estabelecida em análise interina (sobrevida em 1 ano de 42% para nivolumabe, versus 24% para docetaxel, P=0.00025) [abstract 8009].
Similarmente, o estudo CheckMate 057, incluindo 292 pacientes com CPNPC metastático do tipo não escamoso previamente tratados com platina, também demonstrou superioridade de nivolumabe versus docetaxel na sobrevida global (sobrevida em 1 ano de 50.5% para nivolumabe versus 39% para docetaxel, P=0.00155) [abtract LBA109]. Nos dois estudos, as taxas de resposta foram maiores e a toxicidade mais favorável para o braço do nivolumabe. Com base no estudo CheckMate 017, o FDA aprovou o uso de nivolumabe para CPNPC escamoso metastático previamente tratado. Antecipa-se que a aprovação para CPNPC não escamoso ocorrerá brevemente.
Os resultados de eficácia nestes dois estudos de fase 3 são compatíveis com os dados observados com outras drogas inibidoras do eixo PD-1/PD-L1. O estudo de fase 2 randomizado POPLAR, avaliando o anticorpo anti-PD-L1 atezolizumabe como segunda ou terceira linha de tratamento para CPNPC metastático também demonstrou aumento de sobrevida global comparado a docetaxel, especialmente em tumores PD-L1 positivos por imunohistoquímica (abstract 8010). Em 198 pacientes com CPNPC metastático previamente tratados, o anticorpo anti-PD-L1 MEDI4736 levou a taxas de resposta de 14% (abstract 8032) em estudo de fase 1/2.
As drogas anti PD-1/PD-L1 também estão sendo estudadas na primeira linha, porém os resultados ainda são preliminares. Nivolumabe droga única na primeira linha de tratamento de CPNPC metastático levou a taxas de resposta de 21% na população geral (taxas de respostas superiores foram observadas nos tumores PD-L1 positivos) [abstract 8025]. A combinação do anticorpo anti-PD-1 pembrolizumabe com quimioterapia dupla baseada em platina levou a taxas de resposta de 30-58% em pacientes com CPNPC metastático não selecionados (abstract 8031).
Apesar das robustas taxas de resposta, duração prolongada de resposta e importantes ganhos em sobrevida global conferidos pelas drogas anti-PD-1/PD-L1, está claro que uma proporção significativa de pacientes não se beneficia do tratamento. Dessa forma, estratégias para melhorar a relação benefício/risco, e/ou benefício/custo, têm sido avaliadas. Uma delas é a seleção de pacientes com base na expressão de PD-L1. Uma série de dificuldades é relatada em relação ao uso deste biomarcador, incluindo a existência de diferentes anticorpos utilizados para o teste laboratorial e ausência de padronização da avaliação da marcação por imunohistoquímica (incluindo controvérsias sobre o valor de corte de um teste positivo versus negativo, e a importância da marcação em células neoplásicas e/ou infiltrado inflamatório tumoral).
Entretanto, a maioria dos estudos em CPNPC mostra uma correlção entre positividade para PD-L1 e benefício clínico das drogas (incluindo os estudos CheckMate 057 e POPLAR, entre outros) [abstracts LBA109, 8010, 8025, 8026, 8028, 8029, 8033]. Estes resultados não são uniformes, como demonstrado pelo benefício similar em sobrevida global associado a nivolumabe em pacientes PD-L1 positivos ou negativos no estudo CheckMate 017 (abstract 8009). Ademais, no estudo CheckMate 057, a sobrevida global em pacientes PD-L1 negativos foi semelhante nos grupos que receberam nivolumabe ou docetaxel. Como a toxicidade foi favorável para nivolumabe, mesmo nesse grupo de pacientes sem ganho de sobrevida global, o uso de nivolumabe seria favorecido. Dessa forma, no tratamento de segunda linha de CPNPC, a avaliação de PD-L1 no tumor neste momento não é obrigatória ou necessária quando se considera o uso de nivolumabe.
Outra estratégia promissora para aumentar a eficácia da imunoterapia é a utilização de associação de drogas. A combinação de ipilimumabe e pembrolizumabe levou a elevada taxa de resposta (55%) em um grupo pequeno de pacientes com CPNPC metastático previamente tratados (abstract 8011). Imunoterapia com anticorpos anti-PD-1 combinados ou não a anticorpos anti-CTLA4 também mostraram resultados favoráveis em pacientes com câncer de pulmão pequenas células previamente tratados (abstract 7502, 7503).
No campo de terapias alvo, houve vários progressos reportados na ASCO 2015. Alta atividade do inibidor seletivo de EGFR AZD 9291 em primeira linha foi demonstratada em pacientes com CPNPC metastático com mutação de egfr (abstract 8000). O uso de teste de detecção de mutação de egfr de resistência (T790M) no sangue foi relatado como uma estratégia que pode ajudar na seleção de pacientes a serem tratados com o inibidor seletivo de EGFR rocilentinibe após progressão a gefitinibe e/ou erlotinibe (abstract 8001). Afatinibe levou a pequeno aumento da sobrevida livre de progressão e sobrevida global comparado a erlotinibe em estudo de fase 3 avaliando pacientes com CPNPC do tipo escamoso previamente tratados com quimioterapia (abstract 8002). Atualizaçao dos dados de eficácia do inibidor de ALK de segunda geração alectinibe (já aprovado no Japão) mostrou alta taxa de resposta em pacientes que progrediram a crizotinibe (abstract 8008). Cabozantinibe se mostrou como uma droga ativa (taxa de resposta de 28%) em pacients com CPNPC com translocação do gene ret (abstract 8007).
Em CPNPC com mutação do gene braf, a combinação de dabrafenibe e trametinibe foi superior aos dados históricos de dabrafenibe droga única em termos de resposta global (abstract 8006). Em pequenos estudos, crizotinibe mostrou atividade em pacientes com CPNPC com mutação no exon 14 do gene met (abstract 8021) ou hiperexpressão de novo de MET por imuno-histoquímica (abstract 8090).
Para tratamento de CPNPC doença localmente avançada, o estudo mais importante apresentado na ASCO 2015 foi o estudo randomizado de fase 3 PROCLAIM, no qual 555 pacientes com doença estádio III foram tratados com quiomioradioterapia concomitante com esquemas baseados em cisplatina/pemetrexed versus cisplatin/etoposídeo. Este estudo não demonstrou superioridade do braço contendo pemetrexede, porém o perfil de toxicidade foi favorável e a eficácia aparentemente semelhante ao braço contendo etoposídeo (abstract 7506). Dessa forma, o uso de pemetrexede e cisplatina concomitante à radioterapia pode ser considerado como uma opção de tratamento para pacientes com CPNPC estádio III.
Dois estudos randomizados avaliaram o papel da radioterapia de cérebro total em pacientes com metástases em sistema nervoso central. O estudo inglês Quartz não demonstrou nenhum ganho em sobrevida global ou qualidade de vida nos pacientes que receberam radioterpia e dexametasona, versus dexametasona isolada. A sobrevida mediana nos dois grupos foi bastante baixa (aproximadamente 2 meses). Este estudo demonstra que em pacientes não candidatos a neurocirurgia ou radiocirurgia, com prognóstico ruim, e baixa expectativa de vida, o uso de radioterapia de cérebro total pode ser omitido (abstract 8005). O estudo americano NCCTG N0574 avaliou o papel da adição de radioterapia de cérebro total à radiocirurgia para pacientes com 1-3 lesões em sistema nervoso central (68% CPNPC). Apesar de o controle cerebral ter sido maior no grupo que recebeu radiocirurgia mais radioterapia de cérebro total, não houve ganho de sobrevida, e uma série de desfechos neurológicos foram inferiores, incluindo o desfecho primário de redução de cognição (abstract LBA4). Dessa forma, a radioterpia de cérebro total também pode ser omitida em casos selecionados de pacientes tratados com radiocirurgia.
Em resumo, 2015 foi um ano bastante produtivo para oncologia torácica. Há expectativas de aprovações de drogas novas em um futuro próximo, baseadas nos dados apresentados na ASCO. Esperamos que a imunoterapia irá se tornar tratamento padrão para CPNPC, com refinamento destas estratégias terapêuticas à medida que o conhecimento de imunobiologia e imuno-oncologia avance.
Sobre o autor:
William N. William Jr. é Professor Associado e Chefe da Seção de Cabeça e Pescoço do Departamento de Oncologia Médica Torácica, Cabeça e Pescoço no MD Anderson. Seu trabalho se concentra em pesquisa clínica e translacional nas áreas de prevenção e tratamento de tumors torácicos e de cabeça e pescoço. É co-investigador em várias bolsas financiadas pela National Institutes of Health (NIH) e recebeu o prêmio Young Investigator Award and Career Development Award da ASCO. É também membro do ASCO Cancer Prevention Committee eIASLC Membership Committee.
