11122019Qua
AtualizadoQua, 11 Dez 2019 8pm

PUBLICIDADE
topbanner novartis2019 468x60

Diagnóstico e tratamento em gliomas, qual o cenário atual?

10 Novembro 2019 by Camilla Yamada

Bottom Line

Os gliomas correspondem a aproximadamente 80% dos tumores cerebrais malignos primários em sistema nervoso central em adultos, sendo o glioblastoma o mais prevalente. Diante da heterogeneidade desses tumores, a Organização Mundial de Saúde publicou em 2016 uma nova classificação, que associa dados moleculares ao diagnóstico histológico. Com diferentes prognósticos, o tratamento multimodal permanece como padrão e o arsenal terapêutico foi ampliado, incorporando hoje novos agentes alquilantes, como temozolomida, além do emprego de diferentes inibidores de tirosina- quinase (TKIs) e de tecnologias como o NovoTTF.

camylla yamada bx




Camilla Yamada é oncologista clínica da BP Mirante - A Beneficência Portuguesa de São Paulo, chair do LACOG Neuro-Oncology e membro da SNOLA

Por Camilla Yamada1 e Thiago Jorge2

1 - Oncologista Clínica da BP Mirante - A Beneficência Portuguesa de São Paulo; Chair do LACOG Neuro-Oncology; Membro da SNOLA

2 - Oncologista Clínico e Coordenador de Inovação em Oncologia da BP – A Beneficência Portuguesa de São Paulo, membro do LACOG Neuro-Oncology e da SNOLA

Resumo

Os gliomas são tumores raros em adultos, mas com recentes mudanças no diagnóstico e que são imperativas para a escolha do tratamento adequado. Trata-se do primeiro tumor em que a realização de testes moleculares é obrigatória para sua correta classificação. Apesar de, desde 2005 o padrão de tratamento ainda ser cirurgia seguida de radioterapia e quimioterapia, recentes avanços na abordagem multimodal dos gliomas de baixo grau e a melhor estratificação dos pacientes com astrocitomas anaplásicos foram apresentadas, assim como o emprego do NovoTTF. Além disso, dados de sequenciamento gênico permitem tratamentos com novos TKIs na recorrência, recentemente aprovados pelo FDA.

Palavras-chave:
gliomas, glioblastoma, astrocitoma, oligodendroglioma

Epidemiologia e Diagnóstico

Os gliomas correspondem a aproximadamente 80% dos tumores cerebrais malignos primários em sistema nervoso central (SNC) em adultos. Dentre eles, o mais prevalente é o glioblastoma (GBM)1. O termo "glioma” refere-se aos tumores que se originam das células da glia, sendo os principais oligodendroglioma, astrocitoma e glioblastoma. A incidência estimada no Brasil é de 5,2/100.000 habitantes e observa-se o aumento da incidência com o envelhecimento2. Em 2016, foi publicada pela Organização Mundial de Saúde a nova classificação dos tumores de SNC, que associa dados moleculares ao diagnóstico histológico, sendo então nomeados conforme tabela 13.

Grau Histológico

 

II

Astrocitoma difuso IDH mutado

Oligodendroglioma IDH mutado com codeleção 1p19q

III

Astrocitoma Anaplásico IDH mutado

Oligodendroglioma Anaplásico IDH mutado com codelação 1p19q

IV

GBM IDH selvagem

GBM IDH selvagem

Glioma difuso de linha média H3K27M

Tabela 1: Classificação dos gliomas OMS 2016

Em relação à classificação anterior, a denominação oligoastrocitoma é desencorajada, devendo-se identificar a origem histológica dominante. A pesquisa de mutação de IDH, mandatória nos pacientes com tumores grau II, III e nos GBM em pacientes com menos de 55 anos, pode ser realizada por imunohistoquímica capaz de identificar a mutação mais frequente ou por sequencimento gênico. Pesquisa de codeleção 1p19q geralmente é realizada por FISH (fluorescence in situ hybridization) e deve ser feita somente nos tumores oligodendrogliais3.

 A apresentação clínica depende da localização do tumor e velocidade de crescimento. Os sintomas mais frequentes são cefaleia, crise convulsiva, deficits focais, alteração cognitiva e hipertensão intracraniana (cefaleia, náusea e papiledema). Recomenda-se avaliação inicial preferencialmente com ressonância nuclear magnética, capaz de fornecer informações sugestivas sobre grau tumoral e histologia, além de ser fundamental no planejamento terapêutico, potencial morbidade do tumor e/ou procedimento e avaliação do volume residual tumoral no pós operatório, sendo este último um dos principais fatores prognósticos de sobrevida4,5. 

Tratamento

 Em relação ao tratamento, recomenda-se citorredução cirúrgica máxima, considerando sempre o risco de deficit neurológico. Nos tumores de baixo grau (II) de alto risco, caracterizados por idade ≥40 anos e/ou ressecção incompleta, recomenda-se tratamento complementar com radioterapia (RT) na dose de 54 Gy seguido de quimioterapia com PCV (procarbazina, lomustina e vincristina) por 6 ciclos, com base nos dados do RTOG 9802, estudo de fase 3, randomizado, que demonstrou incremento na sobrevida global mediana quando comparado à RT exclusiva de 13,3 versus 7,8 anos6. Monoterapia com radioterapia ou quimioterapia deve ser recomendada nos pacientes com alguma restrição ao tratamento combinado, com base no EORTC 22033-26033, estudo que avaliou temozolomida (TMZ) versus RT. O endpoint primário foi sobrevida livre de progressão e não demonstrou diferença significativamente estatística entre os 2 braços (39 versus 46 meses)7. Outros fatores de risco como deficits neurológicos, < 30 semanas dos sintomas ao diagnóstico, histologia astrocítica, diâmetro tumoral > 5 cm e ausência de mutação IDH devem ser considerados na decisão de tratamento adjuvante8,9. Temozolomida nos gliomas grau II é frequentemente utilizada com base em dados de atividade nestes tumores, associado à facilidade de posologia, menor perfil de toxicidade, além da dificuldade de acesso à procarbazina no Brasil. No entanto, não há trabalho de fase 3 com TMZ combinado à RT e nem comparando os esquemas demonstrando equivalência ou superioridade de alguma estratégia.

Nos oligodendrogliomas anaplásicos, dados de literatura demonstram incremento importante em sobrevida mediana nos pacientes codeletados a favor do tratamento combinado de RT e PCV quando comparado à RT exclusiva. No RTOG 9402 e EORTC 26951, ambos fase 3 demonstraram ganho de sobrevida mediana 14,7 versus 7,3 anos e não atingida versus 112 meses, respectivamente, ambas atingindo significância estatística. A comparação direta entre PCV e TMZ nos pacientes codeletados está sendo avaliada pelo CODEL trial, estudo em andamento  sem dados ainda publicados10-12.

Nos astrocitomas anaplásicos, temos dados de 2 análises interinas recentemente apresentados do CATNON trial, estudo de fase 3 randomizado com 4 braços (RT exclusiva, RT concomitante TMZ, RT seguido de TMZ e RT com TMZ concomitante e sequencial). Foi demonstrado incremento de sobrevida mediana com TMZ sequencial com redução do risco de morte de 35%. TMZ concomitante só foi benéfica nos pacientes com astrocitoma anaplásico e IDH mutado, com HR 0,63 (IC 95% 0,43-0,91 p= 0,012)13,14.

Nos GBMs, o tratamento padrão se baseia no EORTC 26981-22891/NCIC CTG CE.3, no qual pacientes com GBM de novo foram randomizados à RT versus RT 60 Gy em 30 frações e TMZ concomitante e 6 ciclos sequencial. Demonstrou-se ganho em SG com HR=0,6 (IC de 95%: 0,5-0,7; p<0,0001)15,16. Não há benefício em manter TMZ além dos 6 ciclos17-19. Outro estudo importante é o EF-14 que avaliou a associação de TTF (tumor treating field) ao tratamento padrão, que consiste em um aparelho que gera campo elétrico de baixa voltagem dificultando a divisão celular, demonstrando ganho de sobrevida mediana de 20,9 versus 16 meses nos pacientes que utilizaram o TTF por 18 horas ou mais por dia20. Em idosos, o tratamento padrão consiste em RT hipofracionada de 40 Gy em 15 frações com TMZ concomitante e sequencial por 12 ciclos. Neste trabalho de fase 3, 562 pacientes com GBM de novo e idade ≥ 65 anos foram randomizados à RT versus tratamento combinado e se observou sobrevida global de 9,3 versus 7,6 meses com HR=0,53 (IC de 95%: 0,38-0,73; p<0,001)21. Já para pacientes que o performance status não permite tratamento combinado, optamos pela realização de temozolomida isolada nos que apresentam MGMT metilado e RT hipofracionada em 15 ou 5 sessões nos não metilados22-24. Já na recidiva, não há tratamento padrão estabelecido. Sempre deve ser discutido em reunião multidisciplinar e é importante contemplar possível ressecção, reirradiação e quimioterapia, baseado em localização, padrão de recidiva (região já irradiada ou fora do campo) e tempo desde o início e término do tratamento adjuvante. Quanto ao esquema de quimioterapia utilizado, damos preferência à temozolomida em pacientes com recidiva após 6 meses do término da adjuvância e lomustina nos demais pacientes, reservando o uso de bevacizumabe apenas aqueles com edema importante25,26. Também realizamos, quando possível, pesquisa de NTRK e instabilidade de microssatélites devido a aprovação agnóstica de larotrectinibe, entrectinibe e pembrolizumabe27 J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 2006); J Clin Oncol 37, 2019 (suppl 2043-2043).

Conclusões

Apesar de ser raro em adultos, as neoplasias malignas de SNC em geral são um grupo heterogêneo de tumores, com diferentes prognósticos, porém com impacto importante devido à alta morbi-mortalidade. Após 2016, com a nova classificação da OMS, é imperativo considerar as informações moleculares no diagnóstico histológico e planejamento terapêutico. O tratamento multimodal e as novas tecnologias são a chave para o sucesso no tratamento. A discussão multidisciplinar é fundamental em neuro-oncologia, agregando informações das diversas especialidades envolvidas para planejamento terapêutico e reabilitação destes pacientes.

Referências Bibliográficas

  1. Ostrom QT, Gittleman H, Truitt G, Boscia A, Kruchko C, Barnholtz-Sloan JS. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2011-2015. Neuro Oncol. 2018;20(suppl_4):iv1-iv86.
  2. Instituto Nacional do Câncer [Available from: www.inca.gov.br.
  3. Louis DN, Perry A, Reifenberger G, von Deimling A, Figarella-Branger D, Cavenee WK, et al. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol. 2016;131(6):803-20.
  4. Brown TJ, Bota DA, van Den Bent MJ, Brown PD, Maher E, Aregawi D, et al. Management of low-grade glioma: a systematic review and meta-analysis. Neurooncol Pract. 2019;6(4):249-58.
  5. Awad AW, Karsy M, Sanai N, Spetzler R, Zhang Y, Xu Y, et al. Impact of removed tumor volume and location on patient outcome in glioblastoma. J Neurooncol. 2017;135(1):161-71.
  6. Buckner JC, Shaw EG, Pugh SL, Chakravarti A, Gilbert MR, Barger GR, et al. Radiation plus Procarbazine, CCNU, and Vincristine in Low-Grade Glioma. N Engl J Med. 2016;374(14):1344-55.
  7. Baumert BG, Hegi ME, van den Bent MJ, von Deimling A, Gorlia T, Hoang-Xuan K, et al. Temozolomide chemotherapy versus radiotherapy in high-risk low-grade glioma (EORTC 22033-26033): a randomised, open-label, phase 3 intergroup study. Lancet Oncol. 2016;17(11):1521-32.
  8. Gorlia T, Wu W, Wang M, Baumert BG, Mehta M, Buckner JC, et al. New validated prognostic models and prognostic calculators in patients with low-grade gliomas diagnosed by central pathology review: a pooled analysis of EORTC/RTOG/NCCTG phase III clinical trials. Neuro Oncol. 2013;15(11):1568-79.
  9. Jairam V, Kann BH, Park HS, Miccio JA, Beckta JM, Yu JB, et al. Defining an Intermediate-risk Group for Low-grade Glioma: A National Cancer Database Analysis. Anticancer Res. 2019;39(6):2911-8.
  10. Cairncross G, Berkey B, Shaw E, Jenkins R, Scheithauer B, Brachman D, et al. Phase III trial of chemotherapy plus radiotherapy compared with radiotherapy alone for pure and mixed anaplastic oligodendroglioma: Intergroup Radiation Therapy Oncology Group Trial 9402. J Clin Oncol. 2006;24(18):2707-14.
  11. van den Bent MJ, Brandes AA, Taphoorn MJ, Kros JM, Kouwenhoven MC, Delattre JY, et al. Adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine chemotherapy in newly diagnosed anaplastic oligodendroglioma: long-term follow-up of EORTC brain tumor group study 26951. J Clin Oncol. 2013;31(3):344-50.
  12. CODEL. [Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00887146.
  13. van den Bent MJ, Baumert B, Erridge SC, Vogelbaum MA, Nowak AK, Sanson M, et al. Interim results from the CATNON trial (EORTC study 26053-22054) of treatment with concurrent and adjuvant temozolomide for 1p/19q non-co-deleted anaplastic glioma: a phase 3, randomised, open-label intergroup study. Lancet. 2017;390(10103):1645-53.
  14. Martin J. Van Den Bent SE, Michael A. Vogelbaum  ,   Anna K. Nowak  ,   Marc Sanson  ,   Alba Ariela Brandes  ,   Wolfgang Wick  ,   Paul M. Clement  ,   Jean-Francois Baurain  ,   Warren P. Mason  ,   Helen Wheeler  ,   Michael Weller  ,   Kenneth D. Aldape  ,   Pieter Wesseling  ,   Johan M. Kros  ,   Mircea Tesileanu  ,   Vassilis Golfinopoulos  ,   Thierry Gorlia  ,   Brigitta G. Baumert  , and   Pim French. Second interim and first molecular analysis of the EORTC randomized phase III intergroup CATNON trial on concurrent and adjuvant temozolomide in anaplastic glioma without 1p/19q codeletion.: Journal of Clinical Oncology     2019     37  :  15_suppl  ,   2000-2000 2019.
  15. Stupp R1 MW, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ, Belanger K, Brandes AA, Marosi C, Bogdahn U, Curschmann J, Janzer RC, Ludwin SK, Gorlia T, Allgeier A, Lacombe D, Cairncross JG, Eisenhauer E, Mirimanoff RO, Groups EOfRaToCBTaR, Group. NCIoCCT. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005;352.
  16. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJ, Janzer RC, et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.
  17. Weller M, van den Bent M, Tonn JC, Stupp R, Preusser M, Cohen-Jonathan-Moyal E, et al. European Association for Neuro-Oncology (EANO) guideline on the diagnosis and treatment of adult astrocytic and oligodendroglial gliomas. Lancet Oncol. 2017;18(6):e315-e29.
  18. Alexander BM, Cloughesy TF. Adult Glioblastoma. J Clin Oncol. 2017;35(21):2402-9.
  19. M A V Salgado JMSS, S del barco, E Pineda, J Fuster, M Navarro Martin, A Herrero Ibañez, M Alonso, J Perez, C Mesia, J Munoz-Langa, R de las Penas Bataller, S Peralta, C Olier, P Pérez-Segura, A Estival, C Carrato, C Saez, M J Gil, C Balana. Extending temozolomide longer than six cycles in glioblastoma: Results of the randomized GEINO-014 trial. Annals of Oncology , Volume 30, Issue Supplement_5, October 2019, mdz243.008,2019.
  20. Stupp R, Taillibert S, Kanner A, Read W, Steinberg D, Lhermitte B, et al. Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017;318(23):2306-16.
  21. Perry JR, Laperriere N, O'Callaghan CJ, Brandes AA, Menten J, Phillips C, et al. Short-Course Radiation plus Temozolomide in Elderly Patients with Glioblastoma. N Engl J Med. 2017;376(11):1027-37.
  22. Wick W, Platten M, Meisner C, Felsberg J, Tabatabai G, Simon M, et al. Temozolomide chemotherapy alone versus radiotherapy alone for malignant astrocytoma in the elderly: the NOA-08 randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012;13(7):707-15.
  23. Yusuf M, Ugiliweneza B, Amsbaugh M, Boakye M, Williams B, Nelson M, et al. Interim Results of a Phase II Study of Hypofractionated Radiotherapy with Concurrent Temozolomide Followed by Adjuvant Temozolomide in Patients over 70 Years Old with Newly Diagnosed Glioblastoma. Oncology. 2018;95(1):39-42.
  24. Roa W, Kepka L, Kumar N, Sinaika V, Matiello J, Lomidze D, et al. International Atomic Energy Agency Randomized Phase III Study of Radiation Therapy in Elderly and/or Frail Patients With Newly Diagnosed Glioblastoma Multiforme. J Clin Oncol. 2015;33(35):4145-50.
  25. Perry JR, Bélanger K, Mason WP, Fulton D, Kavan P, Easaw J, et al. Phase II trial of continuous dose-intense temozolomide in recurrent malignant glioma: RESCUE study. J Clin Oncol. 2010;28(12):2051-7.
  26. Wick W, Gorlia T, Bendszus M, Taphoorn M, Sahm F, Harting I, et al. Lomustine and Bevacizumab in Progressive Glioblastoma. N Engl J Med. 2017;377(20):1954-63.
  27. Robinson GW GA, Gauvain KM, et al. Phase 1/1B trial to assess the activity of entrectinib in children and adolescents with recurrent or refractory solid tumors including central nervous system (CNS) tumors.  J Clin Oncol. 2019;37(suppl; abstr 10009).2019.
Publicidade
banner libbs2019 300x250
Publicidade
banner_janssen2016_300x250_v2.jpg
Publicidade
banner teva inst 300x250
Publicidade
banner astellas 2019 300x250
Publicidade
banner personal2019 250x300p
Publicidade
banner ibcc2019 300x250