Tratamento Adjuvante do Câncer de Cólon: o que já sabemos e onde queremos chegar

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Em artigo exclusivo, os oncologistas Vivian C. Antunes dos Santos e André Deeke Sasse analisam o atual cenário adjuvante da doença. Para os autores, conhecer melhor os fatores prognósticos, além da difícil tarefa de transformá-los em fatores preditivos de resposta, é um caminho razoável e necessário para a boa prática do tratamento adjuvante do câncer de cólon.

Introdução

*Vivian C. Antunes dos Santos e André Deeke Sasse

O câncer de cólon e reto ocupa a segunda colocação como causador de morte por câncer nos países ocidentais¹. Ainda que sua incidência seja variável entre os diferentes países ao redor do mundo, o câncer colorretal foi responsável por aproximadamente 1 milhão de novos casos em 2002^2,3. Apesar do aumento da incidência, as taxas de mortalidade têm diminuído progressivamente desde meados da década de 1980, o que parece estar relacionado, pelo menos em parte, à detecção e remoção de pólipos colônicos, à detecção da neoplasia em estadios mais precoces, e aos tratamentos sistêmicos mais eficazes, incluíndo implementos no tratamento adjuvante nas últimas décadas⁴.

Após a ressecção do câncer colorretal localizado, o mais importante fator prognóstico é o estadio clínico (EC) na apresentação, que guarda íntima relação com as taxas de sobrevida em 5 anos, sendo de 93% para EC I ( T1-2 N0), 85% para EC IIA ( T3N0 ), 72% IIB ( T4N0 ), 83% IIIA ( T1-2 N1) , 64% IIIB ( T3-4 N1) e 44% IIIC (doença N2)^5,6.

Para os pacientes que foram submetidos à ressecção potencialmente curativa, o tratamento adjuvante tem como objetivo principal erradicar a presença de micrometástases ocultas, resultando em melhores taxas de sobrevida livre de progressão e de maior sobrevida global.

Os benefícios da quimioterapia adjuvante foram mais claramente demonstrados para pacientes com doença EC III, enquanto os benefícios do tratamento adjuvante para doença em estágio II permanecem controversos, sendo alvo frequente de discussões entre os especialistas.

A era da quimioterapia adjuvante moderna iniciou-se com estudos mostrando benefício em sobrevida global com o uso de 5 FU/LV, e mais recentemente, o benefício da adição de oxaliplatina ao já conhecido backbone de 5FU/LV^7,8.

Definindo o melhor Endpoint

Por um longo tempo, a conquista de ganho na sobrevida global foi considerada como padrão ouro para definir a existência de benefício da terapia adjuvante. Apesar de os estudos clínicos terem utilizado, inicialmente, a sobrevida global como desfecho primário, a observação de que 80% das recidivas ocorriam nos primeiros 3 anos da doença levantou a hipótese de que a sobrevida livre de doença em 3 anos poderia ser um bom preditor da sobrevida global em 5 anos, tornando-se um potencial endpoint aceitável.

A validação dessa hipótese foi consolidada em 2005, a partir da análise de dados individuais de 18 estudos clínicos randomizados de fase III que avaliaram tratamentos adjuvantes para o câncer de cólon. Com um total de 20.898 pacientes, a sobrevida livre de doença em 3 anos mostrou-se altamente correlacionada à sobrevida global em 5 anos, resultado que sugere ser a sobrevida livre de doença em 3 anos um novo endpoint apropriado para estudos clínicos no cenário do tratamento adjuvante do câncer de cólon^₉. Foi com base na significativa melhoria na sobrevida livre de progressão em 3 anos, que o esquema contendo oxaliplatina, 5-fluorouracil infusional e leucovorin (FOLFOX), hoje amplamente utilizado, recebeu aprovação nos Estados Unidos para uso na adjuvância.

Definindo o tempo ideal para início de tratamento

Não existe um consenso bem aceito que determine o intervalo de tempo ideal para início da quimioterapia adjuvante, embora os estudos clínicos tenham a prática de iniciar o tratamento sistêmico passadas 6 a 8 semanas da cirurgia, e seja esse o intervalo mais recomendado para início de quimioterapia após o tratamento cirúrgico.

Na prática clínica, os atrasos para se iniciar quimioterapia após a cirurgia são comuns, e frequentemente ultrapassam as 8 semanas. Isso se deve a diversos motivos, seja por complicações do procedimento cirúrgico, ou por insuficiências do sistema de saúde¹⁰.

Não existem estudos randomizados que avaliem de forma adequada o impacto que o atraso no início do tratamento adjuvante possa ter nos desfechos clínicos. Vários estudos retrospectivos se propuseram a responder essa questão e existem disponíveis duas metanálises que sugerem o impacto negativo no atraso superior a 8 semanas para início de quimioterapia.

A primeira metanálise mostrou um aumento significativo no risco de morte (RR 1,20, 95% CI 1,15-1,26), quando a quimioterapia era iniciada com mais de 8 semanas após a cirurgia¹¹. A outra metanálise que fez uma avaliação semelhante encontrou um aumento no risco de morte quando o início do tratamento ultrapassava 4 semanas além das 8 semanas preconizadas (HR 1,14, IC de 95% 1,10-1,17)¹². Esses dados compilados sugerem que o tratamento adjuvante deva ser iniciado idealmente dentro de 8 semanas após a cirurgia.

É importante ressaltar que ambas as análises incluíram apenas estudos em que a adjuvância era feita à base de fluoropirimidina, tornando incerta a aplicabilidade dessa informação aos regimes baseados em oxaliplatina (que são preferidos para a maioria dos pacientes com tumores EC III).

Adjuvância para pacientes com doença EC III

O conhecimento de que a quimioterapia adjuvante baseada em fluorouracil/leucovorin era capaz de reduzir a taxa de mortalidade em 33% entre os pacientes com câncer de cólon EC III está presente há mais de duas décadas e permaneceu como único tratamento padrão por um longo período de tempo, revelando-se como um reconhecido avanço no tratamento do câncer colorretal^13,14.

Diante do então já conhecido benefício da adição de oxaliplatina ao backbone de fluorouacil/leucovorin no contexto paliativo, foi desenvolvido o estudo MOSAIC, no qual foram randomizados 2246 pacientes com câncer de cólon ressecado EC II (40 %) ou EC III, para receber o regime inicial infusional de Gramont, ou o mesmo regime de FU/LV com a adição de oxaliplatina (85 mg/ m2 a cada 14 dias, um esquema que foi denominado como FOLFOX4)⁸.

O esquema FOLFOX tornou-se desde então o padrão de tratamento adjuvante para o EC III, pois foi capaz de melhorar os desfechos clínicos, demonstrando ganho significativo na sobrevida livre de doença (73 contra 67 por cento, HR 0,80), e também melhor sobrevida global (79 versus 76 por cento, HR 0,84, p = 0,046), com dados de maior magnitude quando observado a doença EC III de forma isolada (73 contra 69 por cento, HR 0,80, p = 0,023). É muito importante salientar que esse benefício não foi atingido para os pacientes com doença EC II¹⁵.

Outras opções de tratamento contendo oxaliplatina também foram bem descritas, como o uso de capecitabina com oxaliplatina, conhecido como esquema XELOX, que foi adequadamente comparado com com bolus de FU/LV, resultando em melhores dados de eficácia, com maior sobrevida livre de doença (HR para DFS 0,80) e maior sobrevida global (HR para DFS 0,80), sendo mais uma alternativa de tratamento adjuvante^16,17.

O benefício da adição de oxaliplatina adjuvante em pacientes com câncer de cólon ressecado EC III tem sido demonstrado em vários estudos randomizados e o benefício dessa prática pode ser amplamente reproduzido em diversos cenários clínicos e diferentes subgrupos de pacientes.

É necessário lembrar que a utilização de regimes de quimioterapia adjuvante contendo irinotecano, ou os anticorpos monoclonais bevacizumab e cetuximab, não podem ser considerados como alternativas de tratamento nesse contexto, diante dos acumulados resultados negativos que testaram essas estratégias^18,19,20.

Adjuvância para pacientes com doença EC II

Como descrito anteriormente, os benefícios do uso de quimioterapia adjuvante foram muito claramente demonstrados para a doença EC III, resultando em aproximadamente 30 por cento de redução relativa do risco de recorrência da doença, e 22 a 32 por cento de redução relativa na mortalidade, tronando-se assim um padrão bem definido de tratamento.

No entando, os benefícios da quimioterapia adjuvante para a doença EC II são menos certos, e o uso da quimioterapia neste grupo merece especial atenção e é alvo de novo estudos.

A possibilidade de a quimioterapia adjuvante ter um menor benefício nessa população vem da observação de que nos estudos que avaliaram o uso de quimioterapia adjuvante em populações mistas (EC II e EC III), os ganhos de sobrevida eram vistos nas análises das populações combinadas e também no subgrupo de doença EC III, porém esses ganhos não se transmitiam, de forma estatísticamente signifcante, para a doença EC II^21,22.

Diante da necessidade de estabelecer melhor o papel da quimioterapia adjuvante para a doença EC II, três grandes ensaios randomizados avaliaram predominantemente ou exclusivamente essa população, mas não conseguiram mostrar um claro benefício para quimioterapia adjuvante^23,24,25.

Um deles foi o estudo QUASAR, que contou com 91 por cento de pacientes com doença EC II (n total 3238), e avaliou o uso de 5 Fluorouacil/LV adjuvante versus observação. As críticas a esse estudo incluem o fato de terem sido também avaliados pacientes com câncer de reto, alguns deles submetidos à radioterapia, e o número insuficiente de linfondos avaliados, que era de apenas seis. Apesar da quimioterapia adjuvante ter sido associada com uma significativa redução no risco de recidiva ou morte, quando avaliados apenas os pacientes com câncer de cólon EC II, houve apenas uma tendência, não estatisticamente significativa, de melhor sobrevida global (HR 0,86, 95% CI 0,54-1,19)²⁶.

Com esses dados, a magnitude do benefício em sobrevida global absoluto com o uso de quimioterapia adjuvante parece ser muito pequeno para a média dos pacientes com doença EC II, o que nos levou a utilizar uma estratificação de risco, com características clínico-patológicas e moleculares para selecionar grupos com maior risco de recorrência, e que poderiam se beneficiar da quimioterapia adjuvante.

As definições de câncer de cólon EC II de "alto risco" são variáveis entre os diferentes grupos, consensos e guidelines, devido à dificuldade de se estimar de forma confiável a contribuição prognóstica de cada uma das variáveis propostas.

De forma geral, com base nos dados disponíveis na literatura, as variáveis clínico-patológicas que têm sido associadas a um pior prognóstico são: tumor primário T4, histologia mal diferenciada (incluindo anel de sinete e tumores mucinosos), invasão linfática e perineural, apresentação inicial com obstrução intestinal ou perfuração, margens positivas, linfonodos inadequadamente amostrados (menos de 13 na peça cirúrgica e CEA pré-operatório elevado^27,28,29,30.

Apesar da influência negativa desses fatores no prognóstico do câncer de cólon, há pouca evidência para indicar que eles sejam realmente preditivos de resposta à quimioterapia, pois poucos estudos têm abordado o benefício da quimioterapia adjuvante em subgrupos de maior risco de doença EC II³¹.

Diante da falta de dados diretos de ensaios clínicos randomizados que apoiem o benefício da quimioterapia adjuvante em pacientes com essas características de alto risco, as diretrizes de grandes grupos como a Sociedade Americana de Oncologia Clínica e o NCCN, sugerem que esses fatores sejam levados em consideraçãona indicação de quimioterapia para pacientes EC II, e recomendam que a decisão seja compartilhada com os doentes, pontuando potencias benefícios, bem como as toxicidades relacionadas ao tratamento.

Fatores moleculares prognósticos e preditivos

O impacto de fatores moleculares, seja como fatores prognósticos, ou como preditivos de resposta ao tratamento quimioterápico, tem sido alvo de estudos promissores. Apesar dos dados preliminares encorajadores, nenhum marcador molecular único, ou painel de expressão gênica, mostra-se como ferramenta preditiva capaz de alterar de forma substancial a conduta médica com relação ao tratamento adjuvante.

No entanto, entre todos os fatores que têm sido estudados (deleção 18q, mutação do gene p53, KRAS, BRAF, superexpressão de timidilatosintetase, e painéis gênicos como OncotypeDx, Coloprint, ColoGuideEx), a presença da instabilidade microssatélite parece estar relacionada com um melhor prognóstico, além de conferir resistência ao uso de fluoropirimidinas, trazendo informações importantes na decisão do tratamento adjuvante.

A deficiência de MMR é mais prevalente na doença EC II (21%), caracteristicamente com localização proximal e histologia mucinosa, exibindo prognóstico mais favorável, como mencionado anteriormente³².

Historicamente, os testes que avaliam a presença da instabilidade microssatélite eram reservados para doentes com suspeita de síndrome de Lynch. No entanto, uma quantidade crescente de dados apóia seu uso como biomarcador de prognóstico favorável para câncer de cólon EC II, e mais recentemente como biomarcador preditivo, pela ausência de benefício do uso de fluoropirimidina adjuvante nesta população³³.

A maioria dos estudos sugerem que a quimioterapia adjuvante com fluoropirimidina é menos benéfica, ou mesmo potencialmente deletéria, para pacientes com tumores que apresentem instabilidade microssatélite^34,35.

Diante desses achados, recomenda-se a pesquisa da instabilidade microssatélite em todos os pacientes com câncer de cólon EC II nos quais se considera empregar a quimioterapia adjuvante.

Um fator que parece atenuar o prognóstico favorável exibido pelos tumores com presença de instabilidade microssatélite, é a presença da mutação do gene BRAF, que é descrito como um indicador de prognóstico negativo³⁶.

Ainda como possíveis ferramentas de avaliação prognósticas para a doença EC II, temos várias propostas de assinaturas gênicas disponíveis, e embora suas avaliações tenham variado quanto ao tamanho amostral ou desenho de estudo, todas elas mostraram ter valor prognóstico independente, sendo o Oncotype DX-Colon, que avalia a utilidade de 12 genes quanto ao risco de recorrência, a ferramenta melhor documentada³⁷.

Entretanto, é muito importante notar que o Oncotype DX-Colon foi desenvolvido como um marcador de prognóstico, e embora seja capaz de estimar o risco de recorrência de um paciente, não está claro se existe uma correlação entre a doença de maior risco e a melhor resposta à quimioterapia, ou melhor aplicabilidade de qualquer tratamento.

Embora alguns dados preliminares apoiem a idéia de que um escore de recorrência maior possa permitir a identificação de pacientes com doença EC II que se beneficiem da adição de oxaliplatina, essa permance como uma hipótese que carece de validação.

De forma geral, considera-se o teste da instabilidade de microssatélite como de maior utilidade do que qualquer teste de expressão gênica, dado seu valor preditivo já descrito.

Para os pacientes que exibem características clínico-patológicas de maior risco, mas que apresentem instabilidade microssatélite, dado o excelente prognóstico e falta de benefício (ou mesmo efeito deletério) do uso da quimioterapia adjuvante nesse contexto, é possível considerar apenas a observação clínica, embora a inclusão desses pacientes em estudos clícos deva ser encorajada.

Para os pacientes com doença EC II e que não apresentam as características clínico-patológicas de alto risco, e também não apresentam instabilidade microssatélite, o Oncotype DX-Colon é uma opção que pode auxiliar na tomada de decisão sobre o uso de quimioterapia adjuvante³⁸.

Conclusão

Diante do panorama apresentado, não há dúvidas de que nas últimas décadas conquistamos melhores opções de tratamento adjuvante, inclusive com melhorias expressivas em importantes desfechos clínicos.

Estamos vivenciando um momento sem precedentes no que diz respeito a estratégias terapêuticas seguras e eficazes para os pacientes com câncer de cólon.

No entanto, queremos chegar a um tratamento com toxicidade mínima, que comprometa pouco a qualidade de vida dos nossos pacientes, mas sobretudo, que proporcione um impacto positivo em sobrevida, sem causar tratamento desnecessário para um número consideravelmente grande de doentes.

Ao que parece, conhecer melhor os fatores prognósticos, além da difícil tarefa de transformá-los, quem sabe, em fatores preditivos de resposta, é um caminho razoável e necessário para a boa prática do tratamento adjuvante.

*Autores: Vivian C. Antunes dos Santos é oncologista clínica do Radium Instituto de Oncologia de Campinas;
André Deeke Sasse é oncologista clínico do Hospital de Clínicas da UNICAMP e do Radium Instituto de Oncologia de Campinas