Resultados do ensaio clínico fase 3 CAPItello-291 demonstraram que em pacientes com câncer de mama receptor hormonal (HR)-positivo, HER2-negativo, resistente a inibidores da aromatase, a adição do inibidor AKT experimental capivasertib a fulvestranto dobrou a mediana de sobrevida livre de progressão em comparação com placebo mais fulvestranto. O trabalho foi apresentado pelo oncologista Nicolas Turner (foto) no San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS 2022).

Pacientes com câncer de mama HR-positivo e HER2-negativo são comumente tratados em primeira linha com uma terapia endócrina – como um inibidor de aromatase, que bloqueia a produção de estrogênio – juntamente com um inibidor de CDK4/6, que interrompe o ciclo celular. Eventualmente, no entanto, a maioria dos tumores desenvolve resistência a essas terapias e as opções para tratamento adicional são limitadas.

“Após a progressão aos inibidores de CDK4/6, outras terapias endócrinas administradas isoladamente têm eficácia relativamente baixa”, afirmou Turner, professor de oncologia molecular no The Institute of Cancer Research, em Londres, e consultor médico no The Royal Marsden NHS Foundation Trust. “Precisamos de novas opções de tratamento para esses pacientes”, acrescentou.

Muitos tumores de mama HR-positivos e HER2-negativos também abrigam alterações genéticas nos genes da via AKT, como AKT, PIK3CA e PTEN, que promovem o crescimento tumoral e têm sido implicados no desenvolvimento de resistência endócrina. Embora o inibidor de PI3K alpelisibe (Piqray) tenha sido aprovado pela U.S. Food and Drug Administration (FDA) em 2019 para tratar pacientes com câncer de mama com mutação PI3K, mais tratamentos direcionados a esse caminho são necessários.

Turner e colegas conduziram o estudo de fase 3 CAPItello-291, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado (NCT04305496), para determinar se a adição do potencial inibidor de AKT first-in-class capivasertib ao fulvestranto melhoraria os resultados em pacientes com câncer de mama HR+ cujos tumores desenvolveram resistência a um inibidor de aromatase.

Mulheres ou homens pré/peri ou pós-menopausa elegíveis com câncer de mama avançado HR+/HER2- que recorreram ou progrediram durante ou após a terapia com inibidor de aromatase, com ou sem um inibidor de CDK4/6, foram randomizados 1:1 para receber fulvestranto (de acordo com o esquema posológico padrão) com placebo ou capivasertib (400 mg duas vezes ao dia; 4 dias sim, 3 dias não).

A randomização foi estratificada pela presença de metástases hepáticas, uso prévio de inibidores de CDK4/6 e localização geográfica. O status de alteração da via AKT (pelo menos uma alteração qualificada de PIK3CA, AKT1 ou PTEN) foi determinado usando sequenciamento de próxima geração em tecido tumoral. O desfecho primário duplo foi a sobrevida livre de progressão avaliada pelo investigador na população geral e em pacientes com tumores com via de AKT alterada.

Resultados

Um total de 708 pacientes foram randomizados: 355 para capivasertib + fulvestranto e 353 para placebo + fulvestranto. No geral, 41% dos pacientes tinham tumores com alteração na via AKT (48% [n=289/602] dos pacientes com resultados de sequenciamento tumoral), 22% eram pré/perimenopausa e 77% pós-menopausa, com 1% do sexo masculino.

A terapia anterior para doença avançada incluiu: 87% dos pacientes com ≥1 linha de tratamento anterior, 69% com um inibidor de CDK4/6 anterior e 18% com quimioterapia anterior. As características demográficas e do baseline foram amplamente equilibradas entre as populações geral e alterada e por grupos de tratamento. Na análise primária (cutoff de dados em 15 de agosto de 2022), 551 e 236 eventos de SLP ocorreram nas populações geral e com alteração na via, respectivamente.

Os pacientes tratados com capivasertibe mais fulvestranto tiveram uma mediana de sobrevida livre de progressão de 7,2 meses, em comparação com 3,6 meses em pacientes tratados com placebo mais fulvestranto (hazard ratio [HR] 0,60; 95% CI 0,51–0,71; p<0,001), representando um risco 40% menor de progressão entre os pacientes que receberam a combinação com o inibidor de AKT. A taxa de resposta objetiva foi de 22,9% entre os pacientes tratados com capivasertib em comparação com 12,2% para pacientes tratados com placebo.

No geral, 41% dos pacientes randomizados para tratamento tinham tumores com mutações na via AKT. Entre os pacientes com mutações da via AKT tratados com capivasertib mais fulvestranto, a mediana de sobrevida livre de progressão foi de 7,3 meses, e a taxa de resposta objetiva foi de 28,8%. Entre os pacientes com mutações da via AKT tratados com placebo mais fulvestranto, a mediana de sobrevida livre de progressão foi de 3,1 meses, e a taxa de resposta objetiva foi de 9,7%.

Os eventos adversos de grau 3 ou superior mais comuns entre os pacientes tratados com capivasertib mais fulvestranto foram rash cutâneo (12,1%), diarreia (9,3%) e hiperglicemia (2,3%). A taxa de descontinuação devido a eventos adversos foi de 13% entre os pacientes que receberam capivasertib mais fulvestranto e 2,3% entre os pacientes que receberam placebo mais fulvestranto. O perfil de eventos adversos foi gerenciável e consistente com dados de estudos anteriores.

Em síntese, capivasertib + fulvestranto melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão em comparação com fulvestranto isolado na população geral e em pacientes com tumores com alteração da via AKT, e pode se tornar uma opção futura de tratamento nesse cenário.

“A melhora na sobrevida livre de progressão com efeitos colaterais relativamente bem tolerados é extremamente encorajadora”, disse Turner. “Temos esperança de que capivasertib se torne uma nova opção de tratamento para pacientes cujo câncer progrediu em um regime contendo uma terapia endócrina”, concluiu.

As limitações deste estudo incluem dados de sobrevida global imaturos.

O estudo foi financiado pela AstraZeneca. 

Referência: Abstract GS3-04 - Capivasertib and fulvestrant for patients with aromatase inhibitor-resistant hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: results from the Phase III CAPItello-291 trial - Presenting Author: Nicholas Turner, MD, PhD – The Institute of Cancer Research and The Royal Marsden NHS Foundation Trust