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AtualizadoSex, 12 Abr 2024 4pm

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Daichii Sankyo

 

ESMO 2022

DeFi: novo inibidor oral da gama-secretase, nirogacestat mostra resultados em tumores desmoides

bernd kasper esmoO inibidor oral da gama-secretase (GSI) nirogacestat levou a uma redução significativa de 71% no risco de progressão em comparação com placebo (hazard ratio para SLP 0,29; 95% CI 0,15-0,55; p <0,001) em pacientes com tumores desmoides progressivos. Os resultados são do estudo de Fase 3 DeFi, selecionados como Late Breaking Abstract 2 no ESMO 2022. “Vimos um benefício estatisticamente significativo na redução da dor e da carga de sintomas, e uma melhora impressionante no funcionamento físico, funcional e na qualidade de vida relacionada à saúde”, observou Bernd Kasper (foto), oncologista no Mannheim Cancer Center, Alemanha, e principal autor do trabalho.

Os tumores desmoides são são tumores de tecidos moles raros e localmente agressivos, sem terapia sistêmica aprovada. Os pacientes têm um curso imprevisível da doença e, embora geralmente não sejam fatais, os tumores de tecidos moles podem causar sintomas que prejudicam muito a qualidade de vida. “Devido ao crescimento local e agressivo, os tumores desmoides podem causar dor, desfiguração e problemas funcionais que podem ser um fardo real para os pacientes”, disse Kasper.

O DeFi (NCT03785964) é um estudo global, Fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, que incluiu 142 pacientes adultos com tumores desmoides progressivos por RECIST v1.1 recrutados em 37 centros em todo o mundo. “Este é o maior e mais rigoroso estudo randomizado controlado já realizado neste tipo de tumor”, relatou Kasper.

Os pacientes foram estratificados por localização do tumor alvo (intra-/extra-abdominal), e randomizados 1:1 para nirogacestat (n=70) 150 mg ou placebo (n=72) duas vezes ao dia (BID). O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP) por revisão central independente e cega. Os endpoints secundários pré-especificados foram segurança, taxa de resposta objetiva (ORR), e resultados relatados pelo paciente (PROs).

Resultados

Nirogacestat demonstrou melhora significativa de sobrevida livre de progressão em comparação com placebo (hazard ratio [HR], 0,29 [95% CI, 0,15, 0,55; P <0,001]). A taxa de resposta objetiva foi significativamente melhorada com nirogacestat versus placebo (41% vs 8%; P <0,001), com um tempo médio de resposta de 5,6 versus 11,1 meses. A taxa de resposta completa foi de 7% com niro versus 0% com placebo. Melhorias estatisticamente e clinicamente significativas em todos os PROs pré-especificados foram observadas precocemente e mantidas no tratamento com nirogacestat em comparação com placebo (Tabela).

Em relação aos eventos adversos observados com nirogacestat, 95% foram de grau 1/2, sendo os mais relatados diarreia (84%), náusea (54%), fadiga (51%), hipofosfatemia (42%) e erupção maculopapular (32%). A disfunção ovariana ocorreu em 75% (27/36) das mulheres com potencial para engravidar no braço Niro e foi resolvida em 20 (74%), incluindo 11/11 que descontinuaram o Niro por qualquer motivo.

“Ao fornecer tratamento, tentamos otimizar o controle local do tumor e reduzir a carga de sintomas. Mas não tivemos anteriormente nenhuma terapia aprovada para tumores desmoides. Este estudo tem o potencial de levar ao primeiro registro de um medicamento para tratar pacientes com esta doença”, afirmou Kasper.

Primary and secondary efficacy endpoints

 

Nirogacestat (n=70)

Placebo (n=72)

P value

PFS

     

HR (95% CI)

0.29 (0.15, 0.55)

<0.001

 

Confirmed ORR, n (%) (95%CI)

29 (41) (30.2, 54.5)

6 (8) (3.1, 17.3)

<0.001

LS mean change at Cycle 10

Between-arm difference

   

Brief Pain Index-Short Form Average Pain Intensitya

-1.5

<0.001

 

GOunder/DT Research Foundation DEsmoid Symptom/Impact Scalea

     

DT Symptom Scale

-1.6

<0.001

 

DT Impact Scale

-0.8

<0.001

 

European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30b

     

Global health status/quality of life

10.4

0.007

 

Physical functioning

13.5

<0.001

 

Role functioning

16.8

<0.001

 

a- indicates improvement.b+ indicates improvement.

O estudo foi financiado pela SpringWorks Therapeutics, Inc.

Referência: B. Kasper, R. Ratan, T. Alcindor, P. Schoeffski, W.T.A. Van Der Graaf, B.A. Wilky, R.F. Riedel, A. Lim, L.M. Smith, S. Moody, S. Attia, S.P. Chawla, G. D'Amato, N. Federman, P. Merriam, B.A. Van Tine, B. Vincenzi, S. Kummar, M.M. Gounder. DeFi: a phase 3, randomized controlled trial of nirogacestat versus placebo for progressing desmoid tumours (DT). ESMO Congress 2022, LBA2.

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