Resultados iniciais do estudo de Fase Ib TROPION-Lung02 mostraram que datopotamab deruxtecana (Dato-DXd) em combinação com pembrolizumabe, com ou sem quimioterapia com platina, apresentou atividade clínica promissora e um perfil de segurança tolerável em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas avançado ou metastático sem alterações genômicas acionáveis. Os resultados foram selecionados para apresentação oral na Conferência Mundial de Câncer de Pulmão (WCLC 2022). “Os resultados são bastante animadores e podem ser o passo inicial para substituição da quimioterapia tradicional por ADCs no tratamento de primeira linha do câncer de pulmão não pequenas células”, avalia o oncologista William Nassib William Júnior (foto).

Embora o tratamento de primeira linha que consiste em imunoterapia com ou sem quimioterapia tenha melhorado os resultados para pacientes com CPNPC sem alterações genômicas acionáveis, a progressão da doença ainda ocorre na maioria dos pacientes e são necessárias estratégias de tratamento adicionais nesse cenário.

 Datopotamab deruxtecano (Dato-DXd) é um conjugado anticorpo-droga (ADC) dirigido a TROP2 (antígeno 2 da superfície celular trofoblástica) que demonstrou eficácia encorajadora e um perfil de segurança manejável como monoterapia em pacientes com CPCNP avançado/metastático, recidivado/refratário (NCT03401385; taxa de resposta objetiva [ORR] de 28% com 6 mg/kg e duração média da resposta de 10,5 meses). Além disso, os ADCs DXd mais anti-PD-1 produziram maior regressão pré-clínica do tumor do que qualquer agente isolado.

O TROPION-Lung02 (NCT04526691) é um estudo de fase 1b, global, com 6 coortes de aproximadamente 20 pacientes cada, que avalia a segurança e eficácia do datopotamab deruxtecana em dois níveis de dose (4mg/kg e 6mg/kg) em combinação com pembrolizumab (200mg) com ou sem quimioterapia com platina (carboplatina ou cisplatina) em pacientes com CPCNP avançado ou metastático sem alterações genômicas acionáveis ​​(por exemplo, EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF, RET, MET ou outras alterações acionáveis ​​conhecidas). Os pacientes em coorte de expansão não devem ter recebido terapia prévia para CPCNP avançado/metastático, a menos que indicado. O objetivo principal é avaliar a tolerabilidade e a segurança. Os endpoints secundários incluem ORR, duração da resposta, sobrevida livre de progressão, sobrevida global, farmacocinética e anticorpos antidrogas para datopotamabe deruxtecana e pembrolizumabe.

Uma análise interina do estudo ​​demonstrou uma taxa de resposta global promissora (ORR) na população geral de 37% (seguimento médio de 6,5 meses ) em pacientes tratados com datopotamabe deruxtecana e pembrolizumabe (terapia dupla) e uma ORR de 41% (acompanhamento médio de 4,4 meses) em pacientes que receberam datopotamabe deruxtecana, pembrolizumabe e quimioterapia com platina (terapia tripla). Uma taxa de controle da doença (DCR) de 84% foi observada com a terapia combinada dupla e tripla na população geral que compreendia cenários de 1ª e 2ª linha.

Resultados

Até o cut off de dados em janeiro de 2022, foram tratados 60 pacientes, com mediana de 64 anos de idade. 35% dos pacientes tinham expressão de PD-L1 (avaliada localmente) <1%, e 25% cada um tinha expressão de PD-L1 de 1% a 49% ou ≥50% (status de PD-L1 era desconhecido nos 15% restantes). A mediana de duração do tratamento foi de 2,7 meses, com 67% dos pacientes ainda recebendo tratamento. As descontinuações do tratamento devido a eventos adversos ocorreram em 10% dos pacientes; redução de dose de Dato-DXd ocorreu em 20% dos pacientes.

Eventos adversos relacionados ao tratamento (TEAEs) de grau ≥3 ocorreram em 43% dos pacientes. Os TEAEs mais frequentes de qualquer grau foram estomatite (42%), náusea (38%) e fadiga (27%). Nenhum caso de doença pulmonar intersticial relacionada ao tratamento foi identificado. Todas as combinações foram consideradas toleráveis ​​e seguidas para expansão da dose.

Em 46 pacientes avaliáveis ​​por resposta em todas as coortes, a ORR foi de 39% (9 respostas parciais confirmadas [PRs] e 9 PRs em andamento, pendentes de confirmação) e a taxa de controle da doença (DCR) foi de 82,6%. Em 16 pacientes de primeira linha avaliáveis ​​por resposta, a ORR foi de 69% (5 PRs confirmadas e 6 PRs em andamento, pendentes de confirmação), e a DCR foi de 100%.

Em conclusão, Dato-DXd com pembrolizumabe ± quimioterapia com platina demonstrou um perfil de segurança tolerável e atividade notável em cenários front line e recidivados/refratários. “Até onde sabemos, esta é a primeira experiência clínica relatada de um TROP2 ADC em combinação com inibidores de checkpoint e quimioterapia com platina no câncer de pulmão de células não pequenas”, observam os autores.

“A avaliação de coortes maiores estratificadas por nível de expressão de PD-L1 nos permitirão compreender o subgrupo de pacientes com maior chance de benefício que deverá ser avaliado em estudos de fase 3 subsequentes”, conclui William, diretor de Oncologia e Hematologia da BP - A Beneficência Portuguesa de São Paulo.

O ADC datopotamab deruxtecana está sendo desenvolvido em conjunto pelas farmacêuticas AstraZeneca e Daiichi Sankyo.

Referência: MA13.07 - TROPION-Lung02: Initial Results for Datopotamab Deruxtecan Plus Pembrolizumab and Platinum Chemotherapy in Advanced NSCLC - Presenter: Benjamin Levy