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AtualizadoTer, 09 Ago 2022 8pm

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Daichii Sankyo

2022

Inibição de BRAF, MEK e PD-1 no câncer colorretal BRAFV600E

Colorretal OK NET OK ASCO 2016Ensaio clínico destacado no ESMO GI 2022 em apresentação de Ryan Corcoran, da Harvard Medical School, mostrou resultados da combinação de spartalizumab, dabrafenibe e trametinibe em pacientes com câncer colorretal com mutação BRAFV600E, com dados de eficácia que superam controles históricos nessa população de pacientes.

Estudos pré-clínicos sugerem que direcionar a sinalização do BRAF em combinação com a inibição do checkpoint imune (ICI) pode aumentar a atividade no câncer colorretal (CCR) em pacientes com mutação BRAFV600E. Neste ensaio, foram inscritos pacientes com CCR com mutação BRAFV600E atendidos no Massachusetts General Hospital Cancer Center e no Dana-Farber Cancer Institute. Os participantes foram tratados com spartalizumab (PDR001) 400mg IV q28d, dabrafenibe 150mg PO BID e trametinibe 2mg PO diariamente.

O sequenciamento das amostras (scRNAseq) foi realizado na linha de base, considerando biópsias tumorais pré-tratamento e do dia 15, além de amostras pareadas e organoides derivados dos pacientes, a partir das biópsias da linha de base.

Resultados

A análise mostra que 37 de 40 pacientes com câncer colorretal BRAFV600E foram inscritos (5 MSI, 32MSS). Cinco tinham sido previamente tratados com inibidores de BRAF e/ou imunoterapia. A idade mediana foi de 63 anos (variação 35-87) e 20 (54%) eram do sexo feminino. O tratamento foi bem tolerado, com febre, erupção cutânea e diarreia entre os eventos adversos (EAs) mais frequentes. A taxa de resposta (ORR) foi de 27% (10/37), a taxa de controle da doença (DCR) foi de 70% e a sobrevida livre de progressão (SLP) de 5,5 meses, resultado que os autores comparam favoravelmente à ORR histórica de 12% e à SLP de 3,5 meses com dabrafenibe + trametinibe isoladamente no CRC BRAFV600E, bem como ao padrão atual aprovado pela FDA (encorafenibe mais cetuximabe), regime com ORR de 20% e SLP de 4,3 meses.

Os dados apresentados no ESMO GI 2022 revelam que 49% dos pacientes permaneceram em terapia por > 6 meses e um paciente com MSS permaneceu em terapia por mais de 2 anos, com redução de 100% pelo critério RECIST. Entre 28 pacientes com MSS sem tratamento prévio com inibidor de BRAF ou ICI, a taxa de resposta foi de 25% (7/28), o controle da doença de 75% e a SLP de 5,6 meses.

O sequenciamento de RNA (scRNAseq) de biópsias pareadas pré-tratamento e no dia 15 revelou aumento significativo na infiltração de células T e redução no número de células tumorais no dia 15 em pacientes com SLP> 6 meses, mas não em pacientes com até 6 meses de tratamento. No entanto, quando os organoides foram tratados com a inibição de BRAF/ERK, com potencial de suprimir efetivamente a sinalização MAPK em todos os modelos, foi observada indução significativa de programas imunológicos, independentemente da SLP.

“Espartalizumabe, dabrafenibe e trametinibe mostraram eficácia favorável em relação aos controles históricos em pacientes com CCR BRAFV600E, sugerindo o potencial de cooperação clínica entre terapias direcionadas ao BRAF e inibidores de checkpoint imune”, concluem os autores. A análise também destaca que o sequenciamento (scRNAseq) de biópsias tumorais pareadas identificou a indução da via intrínseca do tumor a programas imunológicos após a inibição da MAPK em pacientes com SLP>6 meses como mecanismo potencial subjacente à melhora da eficácia. A inibição de BRAF-MAPK mais eficaz em organoides derivados do paciente levou a maior indução de programas imunológicos em todos os modelos, sugerindo a viabilidade de futuros ensaios clínicos combinando ICI com regimes direcionados a BRAF.

Informações deste estudo clínico: NCT03668431.

Referência: SO-38   Clinical efficacy and single-cell analysis of combined BRAF, MEK, and PD-1 inhibition in BRAFV600E colorectal cancer patients - R. Corcoran et al.

 

 
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