Resultados de análise de biomarcadores do estudo em andamento DESTINY-Gastric03 (DG-03) avaliou a concordância entre os testes de HER2 local e central e a sobreposição da expressão de PD-L1 e HER2 em pacientes com câncer gástrico e adenocarcinoma de junção gastroesofágica. Os resultados apresentados em sessão mini-oral no ESMO GI 2022 sugerem a administração combinada de agentes anti-HER2 e inibidores de checkpoint. “Os dados de trastuzumabe deruxtecana no câncer gástrico são bastante relevantes, e buscar uma droga como a imunoterapia, que pode oferecer um resultado ainda mais expressivo nessa população, é bastante atraente”, avalia o oncologista Rui Weschenfelder (foto), coordenador do Núcleo de Oncologia Gastrointestinal do Hospital Moinhos de Vento, em Porto Alegre, e vice-presidente do Grupo Brasileiro de Tumores Gastrointestinais (GTG).

Até 20% dos pacientes com câncer gástrico e/ou de junção gastroesofágica é HER2-positivo. No estudo DESTINY-Gastric01, trastuzumabe deruxtecana (T-DXd) melhorou a sobrevida versus quimioterapia padrão nessa população de pacientes em um cenário de 3ª linha. Em relatórios anteriores, até 88% dos tumores gástricos e/ou de junção gastroesofágica HER2+ também expressavam PD-L1 (score positivo combinado [CPS] 1; Janjigian Nature 2021).

“A expressão combinada de HER2 e PD-1/PD-L1 no câncer gástrico demonstrou ter relevância prognóstica (Lian Dig Liver Dis 2022), e dados pré-clínicos indicam eficácia melhorada de T-DXd em combinação com um anticorpo anti-PD-1”, destacam os autores.

Weschenfelder oberva que desde setembro de 2021 a combinação de trastuzumabe e pembrolizumabe é aprovada pela U.S.Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer gástrico avançado metastático HER2-positivo, o que motivou a investigação de outras combinações de bloqueio HER2 com imunoterapia no câncer gástrico.

O DESTINY-Gastric03 (NCT04379596) é um estudo de fase 1b/2 de 2 partes, aberto, de combinações de T-DXd em pacientes com câncer gástrico e/ou junção gastresofágica HER2+ (IHC 3+ ou 2+/ISH positivo) localmente avançado/metastático. A parte 1 (aumento da dose) inclui pacientes HER2-positivo confirmado localmente que progrediu a um regime anterior contendo trastuzumabe. A parte 2 (expansão da dose) inclui pacientes com câncer gástrico e/ou junção gastroesofágica HER2-positivo confirmado localmente e previamente não tratados.

O status HER2 foi reavaliado em um laboratório central utilizando o HER2 DAKO HercepTest e pontuado de acordo com critérios específicos de câncer gástrico (Bartley Arch Pathol Lab Med 2016). O status de amplificação do gene HER2 e a expressão de PD-L1 foram avaliados centralmente usando FoundationOne (F1CDx) e um ensaio IHC verificado (PD-L1 IHC 22C3 pharmDx; Agilent Technologies), respectivamente.

A positividade de PD-L1 foi definida como CPS 1, onde CPS é o número de células PD-L1 positivas (células tumorais, linfócitos e macrófagos) dividido pelo número total de células tumorais viáveis ​​multiplicado por 100. Um patologista qualificado realizou contagens de células e categorização CPS.

Resultados

As análises incluíram 44 amostras (12 pacientes da parte 1; 32 da parte 2) com dados disponíveis no momento da análise. Cinco amostras foram coletadas de sítios metastáticos, todas antes do tratamento com T-DXd. Trinta e nove amostras eram de tumores primários (28 antes do tratamento com TDXd; 11 de tecido de arquivo). Por avaliação local de HER2, 37 pacientes eram IHC 3+ e 7 eram IHC 2+/ISH positivos.

Por avaliação central de HER2, 27 pacientes eram IHC 3+, 1 era IHC 2+ e HER2 amplificado, 4 eram IHC 2+ e não amplificados, 1 era IHC 1+ e não amplificado, e 2 eram IHC 0 e não amplificados; 9 tinham dados de IHC/amplificação ausentes (por exemplo, células tumorais insuficientes [< 100] na seção de tecido para avaliação de IHC HER2/conteúdo tumoral insuficiente coletado para NGS). A avaliação local e central de HER2 demonstrou 64% (28/44 amostras) de concordância e 16% de discordância; 20% das amostras não foram avaliáveis. Entre 27 pacientes HER2-positivo, 23 tinham PD-L1 CPS 1, 3 tinham CPS < 1 e 1 tinha células tumorais insuficientes presentes para o teste de PD-L1.

Em conclusão, em um subgrupo de pacientes no estudo em andamento DestinyGastric-03, a taxa de discordância entre o teste HER2 local e central (16%) e a sobreposição substancial (85%) entre a positividade de HER2 e a positividade de PD-L1 (CPS 1) foram consistentes com relatórios anteriores. “A discordância pode ser atribuída à heterogeneidade do tecido. A sobreposição substancial entre a positividade de PD-L1 e a positividade de HER2 suporta a administração combinada de agentes direcionados a HER2 e inibidores de checkpoint”, observaram os autores.

Weschenfelder observa que esses dados preliminares das análises de marcadores biológicos reforçam dados de estudos anteriores, em que a maioria dos pacientes (85%) que são HER2-positivo definido por imunohistoquímica 3+ ou imunohistoquímica 2+ com FISH positivo têm CPS>1. “A segunda informação importante trazida pelo estudo é que houve discordância na revisão central e local da hiperexpressão de HER2 em cerca de 20% dos casos. “A maioria desses casos em que houve discordância eram casos de imunohistoquímica 2+ com FISH positivo, reforçando a importância da qualidade da análise laboratorial. Além disso, quando temos uma imunohistoquímica 2+, existe uma maior chance de oferecer um tratamento ineficiente para um paciente que na verdade não vai se beneficiar”, ressalta.

“Fica como dúvida o fato de que a imensa maioria dos pacientes HER2+ são CPS-positivo, mas estamos nos referindo a CPS acima de 1. Sabemos que boa parte dos pacientes vai ter CPS acima de 5, mas não temos ainda dados claros de qual o percentual dessa população realmente se beneficia dessa combinação se a gente subir a barra e avaliar CPS acima de 10, como a gente sabe que funciona com a quimioterapia isolada em pacientes que são HER2-negativo. Então, será que realmente vamos tratar todos os pacientes, ou quando a gente conseguir um estudo maior e estratificar por CPS, haverá um real benefício para todos? Acho que essa é a questão que fica”, avalia.

Identificação do ensaio clínico: NCT04379596.

Referência: SO-7 Co-occurring HER2 and PD-L1 expression in patients with HER2-positive trastuzumab-refractory gastric cancer (GC)/gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): Biomarker analysis from the trastuzumab deruxtecan (T-DXd) DESTINY-Gastric03 trial - Y. Janjigian, S. Rha, D. Oh, M. Díez García, H. van Laarhoven, Y. Chao, M. Di Bartolomeo, N. Haj Mohammad, W. Zhong, E. Croydon, F. Cecchi, J. Lee