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AtualizadoQua, 29 Jun 2022 9pm

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2022

Mapeamento imunológico do carcinoma adenoide cístico e alvos terapêuticos para o subtipo sólido agressivo

luana souza bxA oncologista brasileira Luana Sousa (foto), clinical fellow no MD Anderson Cancer Center, é primeira autora de estudo que explora o microambiente tumoral do carcinoma adenoide cístico e sua associação com histologia e resultados clínicos. O trabalho foi selecionado para apresentação em pôster no ASCO 2022.

“O carcinoma adenoide cístico (CAC) é uma malignidade comum das glândulas salivares para a qual não há terapias aprovadas pela U.S. Food and Drug Administration (FDA). A doença apresenta uma marcante heterogeneidade tumoral, o que pode facilitar a recidiva da doença e o desenvolvimento de metástases. Dois subtipos moleculares de CAC foram previamente definidos: CAC-I, associado a tumores mais agressivos enriquecidos em mutação NOTCH e histologia sólida, e CAC-II, caracteristicamente mais indolentes. A análise do microambiente tumoral (TME) do CAC tem o potencial de identificar fatores prognósticos e preditivos de resposta, além de novos biomarcadores que podem guiar e personalizar o tratamento desses pacientes. No entanto, estudos nesse contexto são escassos e com amostra limitada”, observa Luana.

Nesse estudo, tecido de 62 pacientes com CAC foram analisados através de uma técnica inovadora chamada citometria de massa com imagem (CMI) que permitiu a utilização de 37 anticorpos simultaneamente para ampla fenotipagem do TME. A CMI foi realizada com o instrumento Fluidigm Helios CyTOF. A segmentação de tecidos e células e a análise de imagens digitais foram realizadas com o software Visiopharm usando algoritmos de inteligência artificial pré-treinados. A comparação de tipos de células e densidades de marcadores entre os subgrupos histológicos foi analisada com o teste Wilcoxon signed-rank e sua associação com sobrevida global (SG) com log-rank e Cox Proportional Hazards.

Resultados

Entre 62 pacientes, 37% (23/62) tinham histologia sólida, 18% (11/62) foram metastáticos ao diagnóstico e 58% (30/51) apresentaram recorrência da doença durante o seguimento. Com um seguimento médio de 7,9 anos, a mediana de sobrevida global foi de 9,6 anos (95% CI, 7,8-NR). Pacientes com subtipo sólido tiveram pior sobrevida global em comparação com pacientes com histologia não sólida (5,6 vs 14,9 anos, p = 0,002).

A análise por CMI incluiu um total de 507.524 células únicas. A população celular mais representada no estroma do CAC foi a de macrófagos, seguida pela de células T e fibroblastos. A histologia sólida foi significativamente associada a maior densidade de células tumorais em proliferação (Ki67+) e com maior taxa de expressão de B7-H4 e BCL-2 que a histologia não sólida (p<0.05).

As diferenças de composição do TME em relação aos subtipos moleculares de CAC (CAC-I vs CAC-II) mostraram que o subtipo CAC-II contém maior densidade de fibroblastos e células tumorais do subtipo mioepitelial (p63+) (p<0.0001), enquanto o subtipo mais agressivo, CAC-I, possui maior densidade de células tumorais do subtipo epitelial (pan-CK+), células NK infiltrativas e células imunológicas no estroma que envolve o tumor (p<0.05). Adicionalmente, no subtipo CAC-I, as células tumorais possuem significativamente maior expressão de Ki67 e B7-H4 em relação ao subtipo CAC-II (p<0.01). A presença de alta expressão de NICD1 (>70%), utilizado como marcador indireto para mutação NOTCH, foi associado ao TME composto por maior densidade de células tumorais do subtipo epitelial (vs mioepitelial) e com maior expressão de BCL-2 e B7-H4 em relação aos tumores com baixa expressão de NICD1.

Análise de sobrevida mostrou que maior densidade de células mioepiteliais foi associado a melhor prognóstico (p=0.00004). Em contrapartida, um pior prognóstico foi associado a maior densidade de células tumorais epiteliais, células T regulatórias, células mieloides, células endoteliais, e células imunológicas (CD45+) no TME (p < 0.01). Em relação aos marcadores tumorais, uma maior expressão de B7-H4, BCL-2, myb e Ki67 nas células tumorais foi associada à pior sobrevida, e permaneceu estatisticamente associado após ajuste para histologia e estadiamento (todos p < 0,001).

Em conclusão, o microambiente tumoral do CAC é composto principalmente por macrófagos. O subtipo molecular CAC-I possui significativamente maior densidade de células imunológicas no estroma quando comparado ao subtipo CAC-II, o qual TME foi caracterizado por conter escassas células imunes. “Esse resultado tem implicação no desenho de futuros estudos clínicos envolvendo imunoterapia para CAC. Uma maior densidade de células tumorais expressando B7-H4, BCL-2 e Ki67 foi encontrada na histologia sólida e CAC-I. Esses marcadores foram preditores independentes de mau prognóstico. A superexpressão B7-H4 e BCL-2 na histologia sólida fornece racional científico para o direcionamento de BCL-2 e/ou B7-H4 para o carcinoma adenoide cístico mais agressivo”, concluíram os autores.

O estudo foi financiado pela U.S. National Institutes of Health.

Referência: Single-cell immune mapping of adenoid cystic carcinoma (ACC) reveals potential therapeutic targets for the aggressive solid subtype.
First Author: Luana Guimaraes de Sousa
Meeting: 2022 ASCO Annual Meeting
Session Type: Poster Session
Session Title: Head and Neck Cancer
Track: Head and Neck Cancer
Sub Track: Head and Neck Cancer
Citation: J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 6090)
DOI: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.6090
Abstract #: 6090
Poster Bd #: 81

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