Novas terapias de ativação de células T combinadas a inibidores de checkpoint imune podem melhorar a sobrevida global de pacientes com glioblastoma cerebral. Resultados iniciais de estudo selecionado no programa científico do ASCO 2022 indicam que a combinação do anti PD-1 cemiplimabe com dois agentes experimentais, INO-5401 (plasmídeo de DNA sintético que codifica hTERT, WT-1, PSMA) mais INO-9012 (plasmídeo de DNA sintético que codifica IL-12), mostra atividade em pacientes com glioblastoma recém-diagnosticado, com respostas imunes robustas e impacto na sobrevida. A oncologista Camilla Yamada (foto) comenta os resultados. 

Neste estudo de fase I/II, de braço único, duas coortes foram avaliadas (A: MGMT não metilado e B: MGMT metilado). A segurança foi o principal endpoint primário; eficácia e imunogenicidade foram endpoints secundários. Aqui, os autores relatam imunogenicidade e dados iniciais de mediana de sobrevida global aos 18 meses.

Os participantes receberam 9 mg de INO-5401 mais 1 mg de INO-9012 (4 doses Q3W, depois Q9W) em combinação com cemiplimabe (350 mg IV Q3W). A radioterapia (RT) hipofracionada (40 Gy em 3 semanas) foi administrada com temozolamida (TMZ) a todos os pacientes, seguida de manutenção (apenas Coorte B). A imunogenicidade foi avaliada quantificando as respostas imunes celulares periféricas específicas de INO-5401 através de IFN-g ELISpot e citometria de fluxo. A expressão gênica intratumoral foi analisada por RNA-Seq em tecido tumoral fixado em formalina (FFPE GBM). As diferenças na expressão gênica foram analisadas por testes de Wilcoxon.

Resultados

Foram inscritos 52 participantes: 32 na Coorte A; 20 na Coorte B (35% mulheres; idade mediana 60 anos [intervalo 19-78 anos]). O perfil de eventos adversos foi consistente com eventos conhecidos de agente único (INO-5401, INO-9012, EP ou cemiplimabe); a maioria dos eventos foi de Grau ≤ 2 e nenhum evento de Grau ≥4 foi relatado.

Em relação à atividade, a mediana de SG nas Coortes A e B foi de 17,9 meses (IC 95% 14,5-19,8) e 32,5 meses (IC 95% 18,4-não alcançado), respectivamente. A citometria de fluxo revelou células T CD4+CD69+PD1+ e CD8+CD69+PD1+ ativadas, específicas do antígeno, esta última com potencial lítico definido pela presença de perforina e granzima A.

Os resultados revelam que as duas coortes (A e B) exibiram HR < 1,0 e p < 0,05, o que se traduziu em redução do risco de morte de 23% e 28%, respectivamente. “Os níveis de expressão gênica em tecidos pré-tratamento foram semelhantes entre os grupos vivos e mortos para antígenos INO-5401 e marcadores de células imunes; no entanto, o grupo vivo apresentou expressão significativamente reduzida de genes associados à anti-apoptose, pró-proliferação e supressão da resposta imune. O tecido tumoral pós-tratamento apresentou expressão gênica alterada para marcadores relacionados ao sistema imunológico versus tecido pré-tratamento, incluindo marcadores de infiltração de células T, ativação e potencial lítico”, descrevem os autores.

Em conclusão, esses dados iniciais indicam que a combinação de INO-5401 + INO-9012 têm perfil de risco/benefício aceitável e provoca respostas imunes robustas que se correlacionam com maior sobrevida quando administrada com cemiplimabe e RT/TMZ a pacientes com glioblastoma recém-diagnosticados. As assinaturas de expressão gênica pré-tratamento em pacientes não metilados com MGMT foram estatisticamente associadas a sobrevida global aos 18 meses.

"Os dados apresentados pelo Dr. David Reardon são bastante animadores pois demonstram potencial atividade de imunoterapia em GBM de novo através de uma tecnologia completamente inovadora com plasmidios estimulando a produção local de IL-12 associado à um anti-PD1. Nos pacientes com MGMT metilado, observou-se uma sobrevida mediana impressionante de 32,5 meses comparado a algo em torno de 25 meses em dados históricos. Tal tratamento se demonstrou seguro e com perfil de toxicidade aceitável. Vale a pena acompanhar dados futuros desse tratamento promissor ", conclui Camilla, oncologista da BP - A Beneficência Portuguesa de São Paulo e chair do Lacog Neuro-Oncology. 

Informações do ensaio clínico: NCT03491683.

Referência: Intramuscular (IM) INO-5401 + INO-9012 with electroporation (EP) in combination with cemiplimab (REGN2810) in newly diagnosed glioblastoma.
Abstract #: 2004
Clinical Trial Registry Number: NCT03491683
Citation: J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 2004)
DOI: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.2004