Destacado em Sessão Plenária no ASCO 2022, em apresentação de Shanu Modi (foto), o ensaio DESTINY-Breast04 foi o primeiro estudo randomizado de Fase 3 a demonstrar benefício clínico e estatisticamente significativo de um agente anti-HER2, o conjugado trastuzumabe-deruxtecana, em pacientes com câncer de mama metastático HER2-low, que expressam baixos níveis do receptor HER2. O novo agente dobrou a sobrevida livre de progressão e mostrou benefício de sobrevida global comparado ao padrão de quimioterapia, independentemente do status do receptor hormonal. Com publicação simultânea na NEJM*, os resultados mudam a prática clínica e identificam um novo subgrupo de câncer de mama - chamado HER2-low - redefinindo uma grande proporção de pacientes metastáticos que será tratada.

Foto: Memorial Sloan Kettering

Neste ensaio randomizado, multicêntrico, de Fase 3 os pesquisadores compararam a eficácia e segurança de trastuzumabe deruxtecana (T-DXd) versus o tratamento de escolha do médico (TPC) em pacientes com câncer de mama metastático HER2-low tratados com até 2 linhas anteriores de quimioterapia no cenário metastático.

Cerca de 55% dos casos de câncer de mama metastático tipicamente categorizados como HER2 negativos expressam baixos níveis de HER2 (IHC 1+ ou IHC 2+/ISH− pelas diretrizes ASCO/CAP 2018) com resultados ruins em linhas posteriores (Tarantino, 2020). O anticorpo droga conjugado T-DXd mostrou eficácia promissora no câncer de mama metastático HER2-low em um estudo de Fase 1 (NCT02564900; Modi 2020). Agora, Modi e colegas apresentam os resultados do ensaio DESTINY-Breast04 (NCT03734029).

Nesta análise, foram inscritos 557 pacientes com câncer de mama metastático (mBC) HER2-low randomizados 2:1 para T-DXd 5,4 mg/kg ou TPC (capecitabina, eribulina, gemcitabina, paclitaxel ou nab-paclitaxel). O endpoint primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP) determinada por revisão central independente cega (BICR) em pacientes com mBC positivo para receptor hormonal (HR+). Os principais endpoints secundários (testados hierarquicamente após o endpoint primário) incluíram SLP por BICR no conjunto de análise (FAS; HR+/−) e sobrevida global (SG) em pacientes com mBC HR+ e em FAS. Outros endpoints foram taxa de resposta objetiva, duração da resposta, segurança e uma análise exploratória de pacientes com mBC HR−.

Resultados

Em 11 de janeiro de 2022, um total de 373 e 184 pacientes (88,7% e 88,6% mBCHR+) foram randomizados para T-DXd e TPC, respectivamente.

Em um seguimento mediano de 18,4 meses, a duração mediana do tratamento foi de 8,2 meses (variação, 0,2-33,3) com T-DXd e de 3,5 meses (variação, 0,3-17,6) com TPC. O estudo alcançou o endpoint primário e mostrou SLP significativamente superior com T-DXd em pacientes com câncer de mama HER2-low e receptor hormonal positivo (HR+) versus quimioterapia padrão (10,1 vs. 5,4 meses). O endpoint secundário de sobrevida global também foi significativamente melhor no subgrupo HER2-low, HR+ com trastuzumabe deruxtecana em comparação com a terapia padrão (23,9 vs. 17,5 meses).

Os resultados de eficácia estão descritos na Tabela abaixo.

Em relação ao perfil de segurança, os eventos adversos relacionados ao tratamento foram menores no grupo trastuzumabe deruxtecana do que nos pacientes que receberam quimioterapia padrão (52,6% vs 67,4%), dado consistente com ensaios clínicos anteriores. Não foram identificados novos sinais de segurança.

“DESTINY-Breast04 é o primeiro estudo de Fase 3 de uma terapia dirigida a HER2 em pacientes com câncer de mama metastático HER2-low a mostrar benefício clínico e estatisticamente significativo na SLP e SG em comparação com o tratamento padrão, independentemente do status de receptor hormonal, com perfil de segurança gerenciável”, concluem os autores.

A principal autora, Shanu Modi, oncologista do Memorial Sloan Kettering Cancer Center, em Nova York, destacou a importância e o alcance desses resultados. “Nosso estudo mostra que trastuzumabe deruxtecana pode ser uma opção nova e altamente eficaz de terapia alvo para essa população de pacientes recém-definida”, sublinhou. “É importante que os pacientes saibam que nível de HER2 seu câncer expressa, não apenas se é positivo ou negativo, especialmente porque o status de HER2 low pode ser determinado usando testes comumente disponíveis”, recomendou.

Estima-se que 290.560 novos casos de câncer de mama serão diagnosticados nos Estados Unidos em 2022. Das pessoas que recebem um diagnóstico de câncer de mama metastático, aproximadamente 15-20% serão consideradas HER2 positivos e seriam elegíveis para tratamento com terapias direcionadas ao HER2. Os 80% restantes ou mais dos casos de câncer de mama metastáticos são atualmente categorizados como HER2-negativos e, desses, aproximadamente 55-60% expressam baixos níveis de HER2.

Os resultados do DESTINY-Breast04 mudam a prática. A eficácia de trastuzumabe deruxtecana foi demonstrada no câncer de mama metastático HER2-low e essa população passa a constituir uma nova categoria de pacientes apta a receber essa terapia direcionada a HER2.

Tabela LBA 3 – Resultados de Eficácia

m, median; NE, non-estimable.

^aPFS by BICR. ^bT-DXd vs. TPC. ^cp values were determined by 2-sided log-rank test.

Referências: 

Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) versus treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): Results of DESTINY-Breast04, a randomized, phase 3 study.
First Author: Shanu Modi, MD
Meeting: 2022 ASCO Annual Meeting
Session Type: Plenary Session
Session Title: Plenary Session
Track: Breast Cancer—Metastatic
Subtrack: Other/Nonsubtype Specific
Abstract #: LBA3

*Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer - Shanu Modi, M.D., William Jacot, M.D., Ph.D., Toshinari Yamashita, M.D., Ph.D., Joohyuk Sohn, M.D., Maria Vidal, M.D., Ph.D., Eriko Tokunaga, M.D., Ph.D., Junji Tsurutani, M.D., Ph.D., Naoto T. Ueno, M.D., Ph.D., Aleix Prat, M.D., Ph.D., Yee Soo Chae, M.D., Ph.D., Keun Seok Lee, M.D., Ph.D., Naoki Niikura, M.D., Ph.D., et al. - June 5, 2022 - DOI: 10.1056/NEJMoa2203690