Na ASCO 2019, o oncologista Marcelo Vailati Negrão (foto) apresentou resultados de análise genômica a partir da base de dados da Guardant Health e de dados clínicos e pré-clínicos avaliando a eficácia de inibidores de MEK com ou sem inibidores de BRAF para tratamento de CPNPC com mutações BRAF não-V600.

Mutações do gene BRAF estão presentes em aproximadamente 4% dos cânceres de pulmão não pequenas células (CPNPC), sendo 50% do tipo não-V600. Essas mutações são geralmente separadas em 3 classes a depender da sua funcionalidade (1 e 2: sinalização como monômero ou dímero de BRAF, respectivamente; 3: sinalização mediada por RAS), mas muitas mutações ainda são consideradas variantes de significado indeterminado. Atualmente, apenas mutações V600E (classe 1) tem terapias-alvo aprovadas e as mutações BRAF não-V600 (classes 2 e 3) são sabidamente resistentes a inibidores de BRAF.

Resultados

305 alterações no gene BRAF foram identificadas, sendo que as mutações de nucleotídeo único (missense) foram as mais comuns (795/1663; 47,8%). Além disso, 45% das mutações detectadas foram variantes de significado indeterminado. Os genes mais frequentemente co-mutados foram EGFR, KRAS e NF1.

Clonalidade da mutação foi diretamente correlacionada a funcionalidade. Mutações de classe 1, 2 e 3 tem maior clonalidade quando comparadas a variantes de significado indeterminado (1: 56%; 2: 54%; 3: 45%; VUS: 38%; P <0,01).

Três pacientes portadores de CPNPC com mutações de BRAF não-V600 foram tratados com inibidores de MEK +/- inibidores de BRAF. Pacientes com tumores portadores de mutações G469V e D594G tiveram rápida progressão de doença, com sobrevida livre de progressão de 2 e 4 meses, respectivamente, enquanto um paciente com mutação L597R teve resposta parcial mantida (sobrevida livre de progressão de 12 meses).

Em modelos pré-clínicos de câncer de pulmão, células portadoras de mutações nao-V600 mostraram sensibilidade a inibidores de MEK com ou sem inibidores de BRAF, sendo trametinibe a droga com maior atividade.

Em conclusão, CPNPC com mutações no gene BRAF mostram correlação entre clonalidade e funcionalidade, o que fornece informações clínicas importantes, considerando que muitas mutações do gene BRAF do tipo não-V600 ainda são variantes de significado indeterminado. Os resultados também mostram que “mutações não-V600 podem ser sensíveis a combinação de inibidores de MEK +/- BRAF, e sugerem que trametinibe seja o agente mais ativo”, aponta o estudo.

Referências: Abstract 3102: Molecular biology and treatment strategies for non-V600 BRAF-mutant NSCLC. – Marcelo Vailati Negrão - J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 3102)