O ensaio clínico randomizado de fase II/III E3A061 demonstrou que lenalidomida (Revlimid) reduziu significativamente o risco de mieloma múltiplo smoldering (SMM) de progredir em indivíduos com risco moderado ou alto. Os resultados serão apresentados no congresso da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO 2019), em Chicago. Ângelo Maiolino (foto), professor de hematologia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) e coordenador de hematologia do Americas Centro de Oncologia Integrado, no Rio de Janeiro, comenta o trabalho.
"Apesar de reconhecer a importância de estudos que avaliam a intervenção precoce, no Brasil a frequência de detecção do mieloma assintomático é muito baixa. Nosso problema é o paciente sintomático, muitas vezes já diagnosticado com doença avançada”, diz Maiolino.
Um estudo recente2 que analisou mais de 86 mil pessoas com mieloma múltiplo constatou que 13,7% foram diagnosticados pela primeira vez como tendo SMM, com uma mediana de idade de 67 anos no momento do diagnóstico. Quando extrapolados para dados de diagnóstico de mieloma múltiplo em todos os Estados Unidos, isso equivale a aproximadamente 4.400 pessoas nos Estados Unidos sendo diagnosticadas com SMM a cada ano. Em apenas metade das pessoas diagnosticadas com SMM, no entanto, a condição progride para mieloma múltiplo nos primeiros cinco anos. Uma vez diagnosticada com mieloma múltiplo, a taxa de sobrevida em 5 anos é superior a 50%. As taxas de sobrevida aumentaram constantemente na última década, graças à disponibilidade de várias novas terapias.3
Dados de um estudo randomizado espanhol (Mateos et al, NEJM 2015) sugerem que a lenalidomida/dexametasona melhora o tempo para o desenvolvimento de mieloma (TTP) e sobrevida global (SG) para pacientes com alto risco de SMM em comparação com o watch and wait. No entanto, os pacientes não foram selecionados com técnicas avançadas de imagem, foi utilizada uma definição de alto risco que não está rotineiramente disponível e a terapia combinada limitou a capacidade de isolar o efeito de lenalidomida.
No início do ano, a ASCO incluiu a identificação de estratégias para detectar e tratar lesões pré-malignas em sua lista de prioridades de pesquisa para acelerar o progresso contra o câncer.4 As descobertas deste estudo apoiam essa necessidade e ajudam a fornecer uma nova terapia preventiva para pacientes com essa condição pré-cancerosa.
Sobre o estudo
O E3A06 é um estudo intergrupo de fase III, randomizado, que inscreveu pessoas com mieloma múltiplo smoldering de risco intermediário ou alto em duas fases. Na fase II, 44 pessoas receberam lenalidomida para avaliar sua potencial eficácia. Na fase III, os investigadores distribuíram aleatoriamente 182 participantes para uma pílula de 25 mg de lenalidomida diariamente durante 21 dos primeiros 28 dias do ciclo de tratamento (n=90), ou observação (n=92), estratificadas com base no diagnóstico de SMM de alto risco no último ano ou mais de um ano após a inscrição no estudo.
Os pesquisadores usaram ressonâncias magnéticas da coluna vertebral e da pelve para detectar a doença no momento da inscrição no estudo, que é mais sensível do que os raios-x de rotina utilizados em estudos anteriores que exploram intervenções para SMM.
Resultados
Em ambos os estudos de fase II e fase III, a lenalidomida levou a melhores resultados para pacientes com SMM de risco moderado e de alto risco. A taxa de resposta global foi de 47,7% para o estudo de fase II e na fase III de 48,9% para o braço de lenalidomida e 0% para o braço de observação. O seguimento mediano foi de 71 meses (fase II) e 28 meses (fase III).
Na fase II do estudo, após 3 anos, 87% dos inscritos estavam vivos sem evolução do SMM para mieloma múltiplo (sobrevida livre de progressão definida como o tempo antes do mieloma se desenvolver).
Na fase III, após 1, 2 e 3 anos de experiência, as respectivas taxas de sobrevida livre de progressão foram de 98%, 93% e 91% para aqueles que receberam lenalidomida e 89%, 76% e 66% (HR 0,28, p = 0,0005), respectivamente, para aqueles que não receberam o tratamento e foram apenas observados. A observação (watch and wait) é o padrão atual de cuidados.
A proporção de pessoas que não toleraram a lenalidomida foi preocupante, com 80% dos participantes na fase II e 51% na fase III que descontinuaram o medicamento devido à toxicidade. Os efeitos colaterais mais comuns, observados em 28% dos pacientes, incluíram efeitos colaterais relacionados à fadiga e não relacionados ao sangue ou ao osso. Neutropenia de alto grau foi observada em cerca de 5% dos participantes. Não houve diferença relatada pelo paciente na qualidade de vida entre aqueles que tomaram lenalidomida e aqueles que não tomaram.
Agora, os investigadores estão realizando uma análise de pessoas que pararam de tomar lenalidomida devido à toxicidade para verificar se doses limitadas do medicamento podem ter retardado a progressão para mieloma múltiplo. “É preciso balancear a questão da toxicidade, inclusive no longo prazo. Estudos como esse são importantes, mas ainda não são capazes de mudar o paradigma de tratamento. O padrão continua sendo a observação, sem intervenção no paciente assintomático”, afirma, ressaltando a necessidade de uma melhor estratificação de risco desses pacientes, uma vez que existem diferentes categorias de pacientes assintomáticos, e essas classificações de risco ainda não têm um padrão universal. “O fato é que existe uma população de pacientes de baixíssimo risco potencial de desenvolver o mieloma sintomático, enquanto outros se apresentam com maior risco. Acredito que o caminho seja esse, estratificar melhor os riscos e balancear a toxicidade. Por enquanto, o standard of care permanece sendo a estratégia watch and wait”, conclui.
O estudo recebeu financiamento do National Institutes of Health.
Referências:
1 - Abstract 8001: E3A06: Randomized phase III trial of lenalidomide versus observation alone in patients with asymptomatic high-risk smoldering multiple myeloma. - Sagar Lonial et al.
Presentation Information
Hematologic Malignancies—Plasma Cell Dyscrasia Oral Abstract Session
Sunday, June 2, 2019: 9:57-10:57 a.m. CT
McCormick Place, E451
2 - A Ravindran A, Bartley AC, et al. Blood Cancer J. 2016 Oct; 6(10): e486
3 - Cancer.Net Multiple Myeloma Statistics: https://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/statistics
4 - ASCO: Nine Research Priorities to Accelerate Progress Against Cancer. https://www.asco.org/research-progress/reportsstudies/clinical-cancer-advances-2019/nine-research-priorities-accelerate