No início do estudo NCI-COG Pediatric MATCH, em 2017, os pesquisadores acreditavam que o sequenciamento do tumor em crianças, adolescentes e jovens adultos com câncer refratário ao tratamento identificaria alterações moleculares relacionadas a uma terapia-alvo em 10% dos participantes do estudo. Agora, uma análise interina1 com mais de 400 pacientes revelou uma taxa de correspondência significativamente maior, com 24% dos participantes elegíveis para tratamento com pelo menos um medicamento testado no estudo. A primeira atualização do trabalho será apresentada no ASCO 2019, em Chicago.
"Nosso estudo mostra que podemos criar com sucesso um teste de triagem molecular em todo o país para crianças, adolescentes e jovens adultos com cânceres refratários ao tratamento", disse Will Parsons, professor associado de oncologia pediátrica no Baylor College of Medicine, em Houston, Texas, e principal autor do trabalho.
As abordagens da medicina de precisão não foram incorporadas na rotina do tratamento de crianças e jovens adultos com câncer. Até o momento, apenas um pequeno número de terapias-alvo foi aprovado para o tratamento do câncer pediátrico. Em comparação, existem mais de 150 aprovações nos Estados Unidos para terapias-alvo em tumores de adultos. Esse foi um dos motivos que levou a ASCO a identificar o tema do aumento das abordagens de pesquisa e tratamento de medicina de precisão em tumores pediátricos como uma prioridade de pesquisa clínica.2
O estudo
O NCI-COG Pediatric MATCH é o primeiro estudo nacional de oncologia de precisão em pediatria para pacientes com câncer que não responderam aos tratamentos padrão. O estudo busca identificar as alterações moleculares específicas ocorridas no tumor de cada paciente, relacionar os pacientes aos medicamentos direcionados a essas alterações (independentemente do tipo de câncer) e avaliar o impacto dos tratamentos. Os pacientes do estudo são os primeiros inscritos no estudo correspondente de fase II Pediatric MATCH, no qual as alterações correspondentes são identificadas com base em evidências anteriores, relacionando as alterações às terapias-alvo. Dez diferentes terapias-alvo estão atualmente sendo estudadas no Pediatric MATCH.
Eram elegíveis pacientes entre 01 e 21 anos com tumores sólidos refratários ao tratamento ou recorrentes, linfomas não-Hodgkin ou distúrbios histiocíticos. O DNA e RNA extraídos de amostras de tumor (FFPE) são sequenciados e avaliados para detecção de mutações, amplificações e fusões utilizando o painel genômico Oncomine. A perda da expressão de SMARCB1, SMARCA4 e PTEN é detectada por imuno-histoquímica. Listas de mutações acionáveis (aMOIs) baseadas em dados clínicos e pré-clínicos disponíveis são usadas para determinar a elegibilidade para os braços de tratamento.
No final de 2018, os investigadores do ensaio tinham inscrito no estudo 422 crianças, adolescentes e jovens adultos de um a 21 anos de idade (mediana 13 anos), incluindo pacientes de quase 100 locais participantes do Children’s Oncology Group nos EUA.
Resultados
O teste do tumor foi concluído para 357 pacientes (92%). O tempo médio de resposta foi de 15 dias. Um aMOI para pelo menos um dos 10 braços de tratamento atual foi identificado em 112 pacientes (29%, 95% CI 24% -33%); 95 pacientes (24%, 95% CI 20% -29%) foram designados para um grupo de tratamento com 39 pacientes (10%, 95% CI 7% -13%) inscritos até o momento no estudo de fase II Pediatric MATCH.
A taxa de aMOI foi semelhante em pacientes com menos de 12 anos de idade (35%) em comparação com pacientes com idade igual ou superior a 12 anos (25%). Alterações na via MAPK acionáveis foram encontradas em 11% dos pacientes (n = 41), mais frequentemente mutações HRAS / KRAS / NRAS (n = 16), mutações BRAF ou fusões (n = 14), ou mutações NF1 (n = 11). Outros genes com aMOIs recorrentes incluíram SMARCB1 (n = 14), ALK (n = 8), CDK4 (n = 8), PIK3CA (n = 7), PTEN (n = 7), FGFR1 (n = 5) e BRCA1/BRCA2 (n = 5).
Os tratamentos, muitos dos quais estão sendo testados em crianças pela primeira vez, incluem larotrectinib (NTRK), erdafitinib (FGFR), tazemetostat (EZH2 e outros genes complexos SWI/SNF), LY3023414 (PI3K/MTOR), selumetinib (MAPK), ensartinib (ALK ou ROS1), vemurafenib (BRAF), olaparib (danos no reparo do DNA), palbociclib (ciclo celular genético) e ulixertinib (MAPK).
Além de amostras de tumores, amostras de sangue também estão sendo sequenciadas como parte do estudo, a fim de verificar se alguma das mutações identificadas em cada tumor é hereditária e requer uma avaliação genética adicional para o paciente e sua família.
A expectativa é que o MATCH Pediátrico registre pelo menos mil pacientes. Os investigadores planejam adicionar novas terapias-alvo ao estudo, na tentativa de aumentar ainda mais o número de pacientes que poderiam ser relacionados aos tratamentos. Os protocolos para quatro medicamentos adicionais estão atualmente em desenvolvimento. Estratégias para futuras adaptações do estudo podem incluir testes de combinações de drogas, bem como imunoterapias, e planos otimizados para testes moleculares e atribuição de pacientes para estudar os braços de tratamento.
“Hoje, curamos um grande número de crianças com câncer, mas ainda há muitos pacientes que precisam de melhores tratamentos. Estes resultados aproximam a medicina de precisão do tratamento do câncer pediátrico. Agora que sabemos que alterações de genes acionáveis são bastante comuns em cânceres pediátricos, temos uma excelente oportunidade de aumentar as taxas de sucesso”, concluiu a oncologista Monica Bertagnolli, presidente da ASCO.
O estudo recebeu financiamento do National Cancer Institute.
Referências:
1 - Abstract 10011: Identification of targetable molecular alterations in the NCI -COG Pediatric MATCH trial. - Donald Williams Parsons et al
Presentation Information
Pediatric Oncology II Oral Abstract Session
Sunday, June 2, 2019: 8:24-8:34 a.m. CT
McCormick Place, S504
2 - ASCO: Nine Research Priorities to Accelerate Progress Against Cancer. https://www.asco.org/research-progress/reports-studies/clinical-cancer-advances-2019/nineresearch-priorities-accelerate