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AtualizadoQua, 18 Maio 2022 11pm

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SAN ANTONIO 2021

Oncologia de precisão no SABCS 2021

Murad 2019 bxO oncologista André Marcio Murad (foto) discute os principais estudos em oncologia de precisão selecionados para o programa científico do San Antonio Breast Cancer Symposium 2021. Entre os destaques, estudo que avaliou o papel prognóstico e preditivo da análise inicial e dinâmica de ctDNA em pacientes com câncer de mama avançado HR+/HER2 tratados com ribociclibe e letrozol. Confira.

Escala ESMO para ação clínica de alvos moleculares (ESCAT) foi altamente preditiva dos benefícios das terapias-alvo correspondentes a alterações genômicas

O uso de sequenciamento multigênico como ferramenta de decisão terapêutica melhorou os resultados para pacientes com câncer de mama metastático quando as alterações genômicas identificadas foram classificadas nas camadas I / II da Escala ESMO para Acionabilidade Clínica de Alvos moleculares (ESCAT), de acordo com resultados do estudo SAFIR02-BREAST apresentados no San Antonio Breast Cancer Symposium 2021

As tecnologias de análise de genoma de próxima geração permitem que os pesquisadores sequenciem simultaneamente vários genes e estabeleçam o perfil mutacional dos tumores dos pacientes. Isso pode ajudar a direcionar as alterações identificadas com terapêuticas que podem não ser o padrão de atendimento para aquela doença, com o objetivo de melhorar os resultados.

O sequenciamento multigênico foi amplamente implementado, mas seu impacto clínico precisa ser demonstrado. O principal objetivo do estudo foi avaliar se as análises genômicas são úteis para pacientes com câncer de mama metastático. 

O ensaio SAFIR02-BREAST de fase II inscreveu pacientes com câncer de mama metastático HER2-negativo para avaliar se as terapias-alvo guiadas por genômica melhoram a sobrevida livre de progressão (SLP) em comparação com a quimioterapia de manutenção. Pacientes que receberam mais de duas linhas de quimioterapia ou uma das terapias direcionadas avaliadas no estudo não eram elegíveis para participar.

Os pesquisadores realizaram uma análise conjunta deste estudo e do estudo SAFIR-PI3K que comparou uma combinação do inibidor específico de PI3Kα alpelisibe (Piqray) e o antagonista do receptor de estrogênio fulvestranto com quimioterapia de manutenção em pacientes com câncer de mama metastático PIK3CA- mutado.

A análise genômica por meio de sequenciamento de última geração e matriz SNP foi realizada em 1.462 pacientes. Os pesquisadores atribuíram 238 pacientes cuja doença era estável após seis a oito ciclos de quimioterapia e que apresentavam alterações genômicas conhecidas para as terapias direcionadas adequadas correspondentes à sua alteração genômica (157) ou quimioterapia de manutenção (81).

Os medicamentos incluídos no estudo foram vistusertibe, AZD4547, capivasertibe, sapitinibe, selumetinibe (Koselugo), vandetanibe (Caprelsa), bicalutamida (Casodex), olaparibe (Lynparza) e alpelisibe, e foram combinados com os seguintes alvos, respectivamente: m-TOR, EGFR, AKT, HER2 ou EGFR, MEK, VEGF ou EGFR, receptor de andrógeno e PARP.

As alterações genômicas nos tumores dos pacientes foram classificadas usando a escala ESCAT, que classifica a probabilidade das alterações genômicas servirem como alvos terapêuticos, com base na força das evidências de estudos clínicos. Os investigadores avaliaram a eficácia das terapias em relação à sua classificação ESCAT.

Em 115 pacientes apresentando uma alteração genômica ESCAT I / II, a mediana de SLP foi de 9,1 e 2,8 meses nos braços de terapia direcionada e quimioterapia de manutenção combinados, respectivamente. Não houve diferença significativa na SLP entre os dois braços na população geral, e as terapias direcionadas não foram eficazes quando combinadas com alterações não classificadas como ESCAT I / II, sugerindo que a classificação ESCAT foi altamente preditiva de benefícios de terapias direcionadas combinadas com alterações genômicas.

Referência: Referência: Abstract GS1-10 Clinical utility of molecular tumor profiling: Results from the randomized trial SAFIR02-BREAST – Fabrice Andre et al

Análise genômica de cânceres de mama HER2+ identifica alterações recorrentes nas vias associadas a resistência anti-HER2 e novas vulnerabilidades terapêuticas

A introdução de terapias anti-HER2 para o tratamento do câncer de mama HER2-positivo metastático teve um grande impacto nos resultados do tratamento. Entretanto, a progressão da doença ainda é observada na maioria dos pacientes dentro de 3 anos, além da potencial morbidade e de terapias potencialmente mais tóxicas. Esse estudo conduzido por Ferraro e colaboradores buscou identificar estratégias seletivas para se prevenir a progressão da doença e elucidar os mecanismos de resistência às terapias anti-HER2, através da análise de uma grande coorte de cânceres de mama HER2 + identificados genômica e clinicamente. 

A análise incluiu pacientes com câncer de mama HER2+ avançado que foram submetidos a sequenciamento tumoral clínico prospectivo utilizando o ensaio MSK-IMPACT entre abril de 2014 e fevereiro de 2021. A positividade clínica do HER2 foi definida de acordo com as diretrizes da ASCO / CAP. Modelos de risco proporcional de Cox foram usados ​​para determinar a associação entre alterações genômicas e sobrevida livre de progressão (SLP) em HP de 1ª linha e terapia baseada em taxano (THP). Apenas os pacientes com uma amostra de tumor sequenciada pré-tratamento foram incluídos na análise de sobrevivência. 

Mutações recorrentes identificadas foram modeladas em linhas de células de câncer de mama HER2+ usando RNAs em gancho curto e CRISPR/Cas9, e a sensibilidade desses pares isogênicos a terapias direcionadas a HER2 foi avaliada por meio de ensaios metabólicos e de formação de colônias de proliferação celular.  

Os resultados da análise foram bastante relevantes: foram identificados 733 tumores primários amplificados com ERBB2 (n = 385) e metastáticos (n = 348) que foram submetidos a sequenciamento. Mutações PIK3CA simultâneas foram detectadas em 30% dos tumores. Alterações ativadoras patogênicas envolvendo a via MAPK foram observadas em 12,8% dos tumores, sendo as alterações mais frequentes perda de NF1, ERBB2 e mutações ativadoras de RAS. 

As alterações de MAPK foram significativamente enriquecidas nos tumores metastáticos (16,6%) em comparação com os primários virgens de tratamento (9,8%, p = 0,020). A análise do resultado incluiu 145 pacientes com câncer de mama HER2+ clinicamente avançado, cujos tumores foram sequenciados antes do início do THP de 1ª linha. 20% (29/145) dos tumores não mostraram amplificação ERBB2 genômica detectada por NGS e tiveram um resultado significativamente pior (mediana de SLP de 9,4 meses [95% CI 5,5-19] e 23 meses [95% CI 17-30], respectivamente; p = 0,015). Mutações PIK3CA também foram associadas a SLP mais curta (mutado: 13 meses [95% CI: 7,7-18] vs tipo selvagem: 23 meses [95% CI 17-16], p = 0,0013). Os autores também identificaram SLP reduzido em tumores alterados em MAPK (mediana de SLP de 9,9 meses; IC de 95%: 5,5-17) em comparação com o resto da população (mediana de SLP de 21 meses; IC de 95%: 17-30; p = 0,01). 

Na análise multivariada ajustada para o status do receptor de estrogênio e presença de mutações PIK3CA / AKT1 / PTEN e amplificação ERBB2 genômica, as alterações da via MAPK foram independentemente associadas a pior desfecho (HR: 2,25; IC 95%: 1,29, 3,93; p multivariado = 0,0043). 

Para se estabelecer um papel causal para as alterações de MAPK na redução da eficácia da terapia anti-HER2, os autores esgotaram a expressão de NF1 ou expressaram KRAS ou BRAF mutantes em um painel de linhas celulares de câncer de mama HER2+. Consistentemente, as linhas de células alteradas com MAPK exibiram resistência aos inibidores de HER2 aprovados pela FDA in vitro e in vivo. Os autores então concluíram que a análise clinicogenômica dos mecanismos de resistência à terapia anti-HER2 demonstrou que as mutações ativadoras de PIK3CA e a falta de amplificação ERBB2 genômica detectada por sequenciamento tumoral estão associadas a SLP mais breve na terapia baseada em HP.  A presente análise identificou exclusivamente as alterações da via MAPK como potenciais impulsionadores adicionais de resistência à terapia anti-HER2. A inibição da via PI3K ou MAPK em tais tumores pode representar, portanto, uma nova estratégia terapêutica para estender o benefício H/P.

Referência: Genomic analysis of 733 HER2+ breast cancers identifies recurrent pathways alterations associated with anti-HER2 resistance and new therapeutic vulnerabilities - Emanuela Ferraro et al

Dinâmica de DNA tumoral circulante (ctDNA) em pacientes com câncer de mama avançado positivo para receptor hormonal (HR +) / HER2 negativo (HER2-) tratado em primeira linha com ribociclibe (R) e letrozole (L) no estudo BioItaLEE

A análise de ctDNA tem se firmado como uma abordagem não invasiva atraente para caracterizar a biologia tumoral, descrever sua evolução ao longo do tempo e prever o benefício do tratamento. Nesse estudo, avaliou-se o papel prognóstico e preditivo da análise inicial e dinâmica de ctDNA em pacientes com câncer de mama avançado HR+/HER2 tratados com R + L. 

Um total de 287 pacientes na pós-menopausa foram incluídos no estudo BioItaLEE (NCT03439046). Biópsias líquidas foram coletadas no início do estudo (D0; n = 263), dia 15 do ciclo 1 (D15; n = 238), dia 1 do ciclo 2 (C2D1; n = 241) e na primeira imagem (FI, em aproximadamente 12 semanas; n = 206). A análise de ctDNA foi realizada usando um painel 533-amplicon Custom AmpliSeq HD, com amplicons cobrindo os exons codificadores de 39 genes relacionados ao câncer de mama com um limite de detecção: 0,1%). As mutações alvo foram definidas como variante de nucleotídeo único (SNV) ou Inserção / Deleção detectadas em D0. Quando várias mutações alvo foram detectadas, aquela com a maior frequência alélica v (VAF) foi a considerada. A associação entre a dinâmica do ctDNA pré-tratamento e durante o tratamento com a sobrevida livre de progressão (PFS) foi avaliada usando modelos multivariados de Cox.  A depuração de VAF foi definida como uma redução de 100% em uma mutação alvo.

Os resultados do estudo foram bastante interessantes. O acompanhamento mediano foi de 26,9 meses e a SLP mediana foi de 23,39 (20,8-NE) meses. No início do estudo, as mutações alvo foram detectadas em 113 pacientes (43,0%), enquanto 150 pacientes eram do tipo selvagem (wt). A média (DP) de VAF pré-tratamento no D0 foi de 11,3% (14,4). A ausência de uma mutação alvo em D0 foi associada a bom prognóstico (HR: 0,41, IC 95%: 0,27 ± 0,61; p <0,0001).

Considerando a dinâmica inicial do ctDNA, uma redução significativa do VAF foi observada em D15 e C2D1 com uma mudança média (DP) de -64,3% (55,9) e -68,6% (52,2), respectivamente. Em pacientes com uma mutação alvo detectada no início do estudo, a eliminação precoce de VAF foi observada em 47,1% dos pacientes em D15 e em 52,4% dos pacientes em C2D1. A eliminação em D15 ou C2D1 foi associada a uma maior SLP (D15, HR: 0,51, IC 95%: 0,28-0,91, p = 0,0228; C2D1, HR: 0,44, IC 95%: 0,25-0,78, p = 0,0052).  Pacientes que alcançaram a remissão molecular em D15, que foi mantida em C2D1 (39,4%) tiveram o menor risco de progressão em comparação com aqueles que não tiveram remissão em qualquer ou ambos os pontos de tempo (HR: 0,40, IC de 95%: 0,20-0,79; p = 0,084). O monitoramento dos 150 pacientes sem uma mutação alvo detectável basal revelou uma nova mutação detectável em pontos de tempo posteriores (D15, C2D1 e FI) em 34 pacientes (22,7%).  A ausência de novas mutações foi associada a um menor risco de progressão (HR: 0,45, IC 95%: 0,24-0,85; p = 0,0143).

Considerando todos os pontos de tempo individualmente, D15 foi o mais informativo do resultado do paciente. Pacientes sem mutação em D15 (42,9%) tiveram um resultado extremamente favorável, seja porque alcançaram a depuração relacionada ao tratamento precoce ou mantiveram a ausência de linha de base de uma mutação alvo (HR: 0,32, IC 95%: 0,20-0,51; p <0,0001). Notavelmente, em pacientes com mutação alvo detectável em D15, um VAF abaixo da mediana mostrou uma tendência para melhor prognóstico versus VAF alto (HR: 0,56, IC 95%: 0,30-1,04; p = 0,065).  

Como conclusões do estudo, os autores ressaltaram que a presença de uma mutação detectável nas biópsias líquidas basais parece ser um fator de prognóstico negativo. Dentro deste grupo de alto risco, a eliminação precoce do VAF durante o primeiro ciclo R + L foi informativa do benefício do tratamento e associada a um menor risco de progressão. O monitoramento do ctDNA em pacientes sem mutações basais demonstrou que a detecção de novas mutações pela avaliação de FI foi associada a um pior resultado. No geral, o pré-tratamento e a dinâmica inicial do ctDNA (avaliada por NGS) representam biomarcadores prognósticos e preditivos promissores em pacientes com câncer de mama avançado HR+/HER2 tratados com ribociclibe e letrozol na primeira linha.  Mais estudos são necessários para validar a utilidade clínica desses biomarcadores.

Referência: GS3-07 Circulating tumor DNA (ctDNA) dynamics in patients with hormone receptor positive (HR+)/HER2 negative (HER2-) advanced breast cancer (aBC) treated in first line with ribociclib (R) and letrozole (L) in the BioItaLEE trial - Giampaolo Bianchini, Michelino De Laurentiis et al

Estabelecimento de uma nova pontuação de "BRCA1ness" para quantificar deficiência de recombinação homóloga no câncer de mama

Mutações da linha germinativa nos loci dos genes BRCA1 ou BRCA2 com perda de heterozigosidade ou truncamento somático adicional no alelo selvagem no câncer de mama resultam em características clinicopatológicas de deficiência de recombinação homóloga, também conhecida como "BRCAness." Embora o teste genético clínico para mutações de BRCA1 e BRCA2 tenha aumentado as chances de identificar variantes patogênicas, acredita-se que pode haver uma diferença na biologia do câncer pelo grau de BRCAness. 

Para responder a esta questão, os autores desenvolveram um modelo de como estimar a quantidade de "BRCAness" utilizando uma pontuação composta por genes relacionados à mutação de BRCA1. Trinta e quatro genes relacionados à mutação BRCA1 foram selecionados por altos níveis de área sob a curva (AUC) na curva característica de operação do receptor (ROC) entre a mutação BRCA1 e o câncer de mama sem mutação, consistentemente em duas grandes coortes de câncer de mama, TCGA e METABRIC. A pontuação foi estabelecida usando o algoritmo de análise de variação de conjunto de genes (GSVA) ​​em 34 genes. 

Os autores identificaram que o escore BRCA1ness foi o mais alto no câncer de mama triplo negativo (TNBC) entre os subtipos de forma consistente em ambas as coortes (ambos p <0,001).  Embora a pontuação "BRCA1ness" não tenha se correlacionado com a expressão de mRNA de BRCA1 nem BRCA2 (coeficiente de correlação de Spearman (r) = 0,191 e 0,093, respectivamente), a pontuação "BRCA1ness" alta foi significativamente associada a uma alta taxa de mutação BRCA1 (AUC = 0,735 e 0,709, respectivamente) em ambas as coortes. Este nível de AUC para pontuação de mutação "BRCA1ness" foi mais alto em comparação com outros fatores, incluindo expressão de BRCA1 (AUC = 0,323), pontuação de conjunto de genes de reparo de DNA (AUC = 0,553 e 0,543), e deficiência de recombinação homóloga (HRD) (AUC = 0,659), que são conhecidas como as características do "BRCAness".

Além disso, a pontuação foi significativamente correlacionada com a pontuação do conjunto de genes de reparo de DNA (r = 0,593 e 0,323, ambos p <0,01), bem como a expressão de MKI67 (r = 0,655 e 0,626, ambos p <0,01) em ambas as coortes.  A pontuação HRD também foi fortemente correlacionada com a pontuação "BRCA1ness" na coorte TCGA (r = 0,633).  Curiosamente, "BRCA1ness" elevado foi significativamente associado a pior sobrevida livre de doença (DFS) (p = 0,037 ep <0,001, respectivamente) e sobrevida específica da doença (DSS) (p = 0,012 ep <0,001, respectivamente) em ambas as coortes.  

Os autores concluíram que foi estabelecido um novo escore de "BRCA1ness" utilizando-se a expressão de mRNA de genes relacionados à mutação de BRCA1 e descobriu-se também que ele se associa diretamente com perda de  reparo de DNA e pior sobrevida das pacientes.

Referência: P1-05-06 Establishment of novel BRCA1ness score to quantify BRCAness in breast cancer - Masanori Oshi et al

Perfil genômico abrangente de pacientes com câncer de mama identifica interações germinativo-somáticas mediadoras de resistência a terapias 

As alterações genéticas da linha germinativa são mediadores estabelecidos da carcinogênese mamária, freqüentemente dando origem a formas específicas de instabilidade genômica.  Variantes patogênicas (PVs) de BRCA1 / 2 são emblemáticas desse fenômeno por meio de sua indução de deficiência de recombinação homóloga. 

Embora os padrões específicos de instabilidade genômica possam sensibilizar os cânceres para terapias como os inibidores de PARP (PARPi) ou quimioterapia de platina, suas implicações para as terapias direcionadas à linhagem, como a terapia endócrina (TE) ou inibidores de CDK4 / 6 (CDK4/6i) são desconhecidos. Nesse estudo, os autores investigaram sistematicamente os padrões de associação de alterações da linha germinativa com alterações somáticas específicas e exploraram o efeito resultante nos resultados clínicos.

Foram incluídos pacientes submetidos à linhagem germinativa e sequenciamento de tecido tumoral correspondente utilizando MSK-IMPACT entre abril de 2014 e maio de 2021 que tiveram resultados de análise de linha germinativa disponíveis, tornados anônimos de acordo com as diretrizes institucionais do IRB estabelecidas para permitir a análise da linha germinativa em toda a coorte.

Os dados genômicos foram analisados para detecção do espectro completo de mutações somáticas e germinativas, ploidia e número de cópias específicas do alelo para determinar a perda de heterozigosidade (LOH). Realizaram-se análises de enriquecimento gênico e da via entre variantes somáticas e PVs da linha germinativa. Modelos de riscos proporcionais de Cox univariados e multivariados ​​foram construídos para avaliar a associação da sobrevida livre de progressão específica da terapia (SLP) com PVs da linha germinativa selecionados e interações germinativas-somáticas.

A análise preliminar inclui 2.798 tumores de 2.242 pacientes com resultados de linhagem germinativa e sequenciamento somático. Os PVs da linha germinativa mais frequentes foram: BRCA2 (n = 81), BRCA1 (n = 67), CHEK2 (n = 57), ATM (n = 32), PALB2 (n = 19). A coorte confirmou de forma robusta as relações previamente estabelecidas, como exclusividade mútua de variantes do gATM e TP53 (OR 0,10, IC de 95% 0,032 - 0,33, q = 0,005). 

Alterações de TP53 foram observadas em 83% (56/67) dos pacientes com gBRCA1; no entanto, isso não atingiu significância quando ajustado para o subtipo de receptor (OR 3,90, IC 95% 1,34-11,38, q = 0,15). O tamanho da coorte permitiu a descoberta de vários relacionamentos novos. Por exemplo, a perda de gBRCA2 foi associada a alterações nos componentes da via do TGF-B (OR 3,58, IC 95% 1,70 - 7,56, q = 0,002), potencialmente relevante para a progressão da doença metastática. As mutações PIK3CA foram significativamente menos prevalentes em gBRCA2 (OR 0,52, IC 95% 0,31 - 0,87, q = 0,063) e gBRCA1 PVs (OR 0,21, IC 95% 0,085 - 0,51, q = 0,014).

A presente análise revelou uma forte associação entre gBRCA2 e alterações patogênicas somáticas RB1 (OR 3,58, IC 95% 1,70 - 7,56, q = 0,011), com a maioria das variantes (80%) encontradas em tumores gBRCA2 metastáticos.  Dado o papel essencial de RB1 na resposta de CDK4/6i, investigou-se o efeito do status de BRCA2 na eficácia clínica de CDK4/6i-ET. Surpreendentemente, gBRCA2 PVs foram significativamente associados com PFS inferior (HR 2,17, IC 95% 1,46-3,22, p <0,001) no tratamento de primeira linha com CDK4 / 6i-ET.

Os autores postularam então que o enriquecimento da perda somática de RB1 é um mecanismo potencial de resistência ao CDK4 / 6i.  Dada a proximidade de RB1 a BRCA2 no cromossomo 13, a hipótese é de que co-LOH de BRCA2 e RB1 predispõe as células cancerosas à perda bialélica sob pressão terapêutica de CDK4 / 6i.  De fato, 18/26 gBRCA2 (69,2%) tumores avaliáveis ​​para o número de cópias específicas do alelo tinham evidência de RB1 LOH.  

A análise das interações germinativas-somáticas gerou novas associações relevantes para a progressão do câncer de mama e resistência ao tratamento.  Entre eles, demonstrou-se que os portadores de BRCA2 têm resultados inferiores aos de CDK4 / 6i-ET de primeira linha, com implicações potenciais para a terapia de primeira linha ideal e sequenciamento de CDK4 / 6i vs PARPi nesta população de pacientes.

Referência: GS4-08 Comprehensive genomic profiling of patients with breast cancer identifies germline-somatic interactions mediating therapy resistance - Anton Safonov et al

Análise espacial de célula única pode ajudar a prever a resposta à imunoterapia neoadjuvante no câncer de mama triplo-negativo

Uma tecnologia de última geração que permite o estudo da expressão de proteínas no nível de uma única célula e a localização das células no microambiente tumoral (TME) foi viável e forneceu informações sobre o benefício da adição do inibidor de checkpoint imune à quimioterapia como tratamento neoadjuvante para pacientes com câncer de mama triplo negativo (TNBC) localmente avançado de alto risco precoce. 

 A citometria de massa de imagem permite coletar informações sobre a heterogeneidade dos tumores e seu microambiente circundante. Por meio de imagens de citometria de massa (IMC), é possível analisar simultaneamente mais de 40 marcadores em um único corte de tecido para identificar o conjunto de proteínas presentes nas células individuais, levando em consideração sua localização precisa dentro do tecido. O IMC combina os princípios da citometria de fluxo, que analisa células ou partículas individuais à medida que passam por um ou vários lasers, e espectrometria de massa, que identifica as moléculas presentes em uma amostra medindo com precisão sua massa.

Novas evidências mostraram que os tumores TNBC são infiltrados com células mononucleares e linfócitos.  A combinação da inibição checkpoints de controle imunológico e quimioterapia demonstrou benefício significativo para pacientes com TNBC de alto risco. Entretanto, biomarcadores são urgentemente necessários para a identificação de pacientes que se beneficiarão mais com a adição de imunoterapia - potencialmente levando ao de-escalonamento da quimioterapia ou estratégias sem quimioterapia, e aqueles que se sairão bem apenas com a quimioterapia.

Bianchini e colegas investigaram se o IMC poderia auxiliar na identificação de candidatos ideais para esta abordagem terapêutica. Eles realizaram a análise de IMC no contexto do estudo de fase III NeoTRIPaPDL1, que foi projetado para avaliar a adição de atezolizumabe aos quimioterápicos carboplatina e nab-paclitaxel, em comparação com carboplatina e nab-paclitaxel apenas, como terapia neoadjuvante em pacientes com alto risco precoce e TNBC localmente avançado que foram submetidos à cirurgia dentro de seis semanas após o término do tratamento.

Foi avaliado o valor preditivo da identificação dos diferentes fenótipos presentes no tumor e no TME por meio de análise de uma única célula e a relevância das interações célula-célula. As interações físicas entre as células são necessárias tanto para a ativação imunológica quanto para a morte das células tumorais, portanto, as informações sobre a organização espacial do tecido tumoral são críticas ao estudar a resposta à imunoterapia.

Os pesquisadores analisaram com sucesso 43 proteínas expressas em mais de 1 milhão de células isoladas identificadas em amostras de tecido coletadas por meio de biópsias pré-tratamento de 243 pacientes (representando 86,8% da população do estudo). Para cada amostra, eles geraram três imagens de alta dimensão que abrangeram o tumor, a interface tumor-estroma e o estroma adjacente. Os pesquisadores investigaram a associação da expressão de proteínas em células tumorais e TME, fenótipos celulares e a organização espacial do tecido com a taxa de resposta patológica completa (pCR), definida como a ausência de células cancerosas invasivas em amostras de tecido coletadas durante a cirurgia.

De acordo com os autores, a análise da expressão de proteínas em massa pode fornecer informações preditivas limitadas porque não leva em consideração o compartimento celular em que cada proteína é expressa. Por exemplo, a avaliação de Ki67 em células TME e HLA-DR em células epiteliais parecia fornecer informações mais preditivas do que os mesmos biomarcadores avaliados em todas as amostras de tecido. Ao permitir uma identificação precisa dos diferentes fenótipos celulares, incluindo tipo celular e estado funcional, esta abordagem revelou o papel preditivo potencial da densidade de certas populações de células: alta densidade de células apresentando antígeno com alta expressão de PD-L1 e o imunossupressor a molécula IDO e de células epiteliais com alta expressão do marcador neuroendócrino CD56 foi associada a maior pCR em pacientes que receberam imunoterapia mais quimioterapia, mas não em pacientes que receberam apenas quimioterapia.

Além disso, o alto grau de conectividade espacial entre células epiteliais e células TME específicas, por exemplo, células T CD8 + com expressão de granzima B ou PD1 e características de exaustão, correlacionou-se com um aumento significativo na taxa de pCR após imunoterapia, enquanto a menor expressão destes marcadores foi associada a taxas de pCR semelhantes entre o braço de imunoterapia e o braço apenas com quimioterapia.

Essa abordagem também confirmou a extrema heterogeneidade do TNBC, tanto em termos da composição das células tumorais quanto na quantidade, tipo e estado funcional das células presentes no TME. As informações preditivas obtidas por meio do IMC complementaram o que pode ser derivado de biomarcadores imunológicos comumente usados, como a expressão de PD-L1 ou a quantidade de linfócitos infiltrantes de tumor no estroma. Além disso, descobriu-se que várias assinaturas de expressão gênica relacionadas ao sistema imunológico que capturam tipos e funções de células imunológicas foram menos informativas do que os biomarcadores correspondentes avaliados pelo IMC. 

Entretanto, deve-se ressaltar que todos os achados deste estudo exigirão validação independente.  Além disso, não foi aplicado um ajuste formal para comparações múltiplas, exigindo cautela na interpretação dos resultados. Finalmente, a reprodutibilidade e aplicabilidade desta tecnologia fora do ambiente de pesquisa ainda devem ser investigadas.

Referência: GS1-00 Single-cell spatial analysis by imaging mass cytometry and immunotherapy response in triple-negative breast cancer (TNBC) in the NeoTRIPaPDL1 trial - Giampaolo Bianchini et al

Mudança precoce de inibidor de aromatase para fulvestranto e sobrevida livre de progressão em pacientes com mutações ER

Para pacientes com câncer de mama metastático receptor de estrogênio α-positivo, HER2-negativo, que desenvolvem mutações associadas à resistência no gene do receptor de estrogênio durante o tratamento de primeira linha com um inibidor de aromatase (AI) mais palbociclibe, a mudança para fulvestranto mais palbociclibe pode estender a sobrevida livre de progressão dupla, de acordo com o estudo de fase 3 PADA-1. 

No PADA-1, mais de mil pacientes receberam AI-palbociclibe de primeira linha e foram submetidos à triagem da mutação ESR1 a cada 2 meses. Cerca de 170 pacientes que desenvolveram mutações ESR1 e não experimentaram progressão da doença concomitante foram randomizados para continuar AI-palbociclibe ou mudar para fulvestranto-palbociclibe. Durante um acompanhamento mediano de 26 meses, a sobrevida livre de progressão mediana foi de 11,9 meses entre os pacientes que mudaram para fulvestranto-palbociclibe contra 5,7 entre aqueles que continuaram AI-palbociclibe.

Pacientes com progressão da doença em uso contínuo de AI-palbociclibe foram autorizados a cruzar para fulvestranto-palbociclibe. Neste grupo, a sobrevida livre de progressão mediana foi de apenas 3,5 meses ao longo de um acompanhamento médio de 15 meses - mostrando benefício limitado com fulvestranto quando usado após a progressão com AI-palbociclibe.

Referência: GS3-05 Fulvestrant-palbociclib vs continuing aromatase inhibitor-palbociclib upon detection of circulating ESR1 mutation in HR+ HER2-metastatic breast cancer patients: Results of PADA-1, a UCBG-GINECO randomized phase 3 trial - François-Clément Bidard et al

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