Destaque do programa científico do ASCO 2021, o RELATIVITY-047 é o primeiro estudo randomizado de Fase III a validar a inibição do checkpoint imunológico LAG-3 como uma estratégia terapêutica para pacientes com câncer, demonstrando benefício de sobrevida livre de progressão da combinação de nivolumabe e relatlimabe (um novo anticorpo bloqueador de LAG-3) no tratamento de primeira linha do melanoma avançado. "A apresentação do estudo RELATIVITY-047 sobre tratamento de melanoma avançado em primeira linha , por Evan Lipson e colegas neste ASCO 2021 é muito aguardada. Reconhecendo que cerca de 60%-70% dos pacientes tratados com inibidores de checkpoint não apresentam os resultados favoráveis positivos vistos nos estudos clínicos de imunoterapia e apresentam taxas de toxicidades muitas vezes proibitivas, a combinação de anti-PD1 com o novo inibidor de LAG3 é recebida com grande entusiasmo", avalia o oncologista Sergio Azevedo (foto), Professor da Faculdade de Medicina da UFRGS e Chefe do Serviço de Oncologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA).
O tratamento com inibidores de checkpoint imune revolucionou o tratamento de pacientes com melanoma avançado. No entanto, novas combinações são necessárias para otimizar o perfil risco-benefício. O gene 3 de ativação de linfócitos (LAG-3) regula uma via de controle imunológico que inibe a atividade das células T, e é regulado positivamente em muitos tipos de tumor, incluindo o melanoma.
O RELATIVITY-047 é um estudo global, randomizado, duplo-cego, de fase II/III que avalia uma nova combinação de inibidores de checkpoint imune de dose fixa (FDC) como tratamento de primeira linha do melanoma avançado de primeira linha.
Pacientes com melanoma irressecável ou metastático não tratado previamente foram randomizados 1: 1 para receber relatlimabe (RELA 160 mg) + nivolumabe (NIVO 480 mg) por via intravenosa (IV) a cada 4 semanas (Q4W) ou monoterapia de nivolumabe 480 mg IV a cada 4 semanas. Os pacientes foram estratificados pela expressão de LAG-3, PD-L1, status de mutação BRAF e estágio M da AJCC (v8).
O endpoint primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP) por RECIST v1.1, conforme avaliação central independente cega. Os endpoints secundários incluíram sobrevida global e taxa de resposta objetiva. A sobrevida livre de progressão em subgrupos pré-especificados e a segurança foram objetivos adicionais.
Foram randomizados 714 pacientes (RELA + NIVO, n = 355; NIVO, n = 359). As características dos pacientes foram bem equilibradas entre os grupos de tratamento. A mediana de acompanhamento foi de 13,2 meses.
Resultados
A mediana de sobrevida livre de progressão no braço da combinação foi de 10,1 meses (95% CI, 6,4-15,7) no braço da combinação em comparação com 4,6 meses (95% CI, 3,4-5,6) no braço de nivolumabe isolado (hazard ratio 0,75 [95% CI, 0,6-0,9]; P = 0,0055).
As taxas de SLP em 12 meses foram 47,7% (95% CI, 41,8–53,2) e 36,0% (95% CI, 30,5–41,6) para os braços da combinação e monoterapia com nivolumabe, respectivamente. A sobrevida livre de progressão favoreceu a combinação em subgrupos chave pré-especificados.
"A combinação mostra claramente que o uso combinado em doses fixas a cada 4 semanas destes dois inibidores de checkpoint é favorável, e nos é informado de forma preliminar que isto ocorre nos diversos subgrupos previamente identificados", destaca Azevedo.
A incidência de eventos adversos relacionados ao tratamento de graus 3/4 (TRAEs) foi maior no braço da combinação (18,9%) em comparação com nivo isolado (9,7%). Houve 3 mortes relacionadas ao tratamento com a combinação e 2 mortes no grupo tratado com nivolume isolado. TRAEs de qualquer grau levaram à descontinuação do tratamento em 14,6% e 6,7% dos pacientes nos grupos de tratamento combinado e nivolumabe isolado, respectivamente.
"Também muito importante é a taxa de toxicidade relacionada ao tratamento graus > 3-4 de 18,9%, menor que a taxa observada com nivolumabe isolado no mesmo estudo (9,7%) e favorável quando comparada a combinação clássica de IPI3/Nivo1 (perdoem a comparação "inter-trials", mas é inevitável). Há muita curiosidade sobre a apresentação formal dos dados, as curvas para os objetivos primário e secundários (como SG), assim como entender claramente as toxicidades grau 5 que ocorreram em ambos os grupos", ressalta o oncologista.
Em conclusão, o tratamento de primeira linha com relatlimabe + nivolumabe demonstrou um benefício de SLP estatisticamente significativo em comparação com a monoterapia com nivolumabe em pacientes com melanoma avançado. A combinação foi bem tolerada, com um perfil de segurança manejável. “Este é o primeiro estudo de fase III de a demonstrar um benefício clinicamente significativo da inibição dupla das vias LAG-3 e PD-1”, observaram os autores.
"A busca da otimização da terapia imuno oncológica para melanomas avançados em primeira linha de tratamento com anti CTLA-4 +/- anti-PD1, Anti PD-L1, passando por otimização de doses e intervalos, combinações de doses reduzidas de ipilimumabe com anti-PD1, combinação de iCP com terapias-alvo na população com mutação V600 identificada e tentativas de outros inibidores de checkpoint dá um grande passo em apresentar resultados positivos com a nova e promissora combinação de relatlimab e nivolumab", conclui Azevedo.Referência: Relatlimab (RELA) plus nivolumab (NIVO) versus NIVO in first-line advanced melanoma: Primary phase III results from RELATIVITY-047 (CA224-047)
Authors: Hussein Tawbi, Evan Lipson, Dirk Schadendorf, Paolo Ascierto, Luis Matamala, Erika Gutiérrez, Piotr Rutkowski, Helen Gogas, Christopher Lao, Juliana Janoski de Menezes, Stéphane Dalle, Ana Arance, Jean-Jacques Grob, Shivani Srivastava, Mena Abaskharoun, Katy Simonsen, Bin Li, Georgina Long, F. Hodi