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AtualizadoQui, 13 Jan 2022 6pm

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2021

Ponatinibe em combinação com quimioterapia de alta dose na leucemia mieloide crônica em fase blástica

fabio pires bxO estudo prospectivo MATCHPOINT avalia a atividade e tolerabilidade do TKI ponatinibe em combinação com quimioterapia de alta dose para melhorar o status de remissão e os resultados do transplante alogênico de células-tronco em pacientes com leucemia mieloide crônica em fase blástica. Os resultados finais do trabalho foram apresentados no ASH 2021 e publicados simultaneamente no Lancet Hematology. “É um estudo extremamente interessante porque foca em uma necessidade não atendida na oncohematologia, que é o tratamento dos pacientes com leucemia mieloide crônica em fase blástica mieloide”, observa o hematologista Fabio Pires de Souza Santos (foto), médico do Hospital Israelita Albert Einstein e da BP - A Beneficência Portuguesa de São Paulo.

“Atualmente, com a eficácia dos inibidores de tirosina quinase, poucos pacientes desenvolvem a crise blástica mieloide durante o tratamento da LMC. Porém, existem alguns casos em que essa complicação da LMC, essa evolução da doença acaba surgindo. E os tratamentos com os inibidores convencionais sempre deixou muito a desejar. Mesmo as combinações com quimioterapias não apresentavam bons resultados”, acrescenta.

O MATCHPOINT (ISRCTN98986889) foi um estudo contínuo, de fase 1/2, multicêntrico realizado em oito centros financiados pelo Programa de Aceleração de Testes do Reino Unido. Os participantes elegíveis eram adultos (com idade ≥16 anos) com leucemia mieloide crônica em fase blástica positiva para o cromossomo Filadélfia ou BCR-ABL1 positiva, adequada para quimioterapia intensiva. Os participantes receberam até dois ciclos de ponatinibe com FLAG-IDA.

Doses experimentais de ponatinibe oral (administrado do dia 1 ao dia 28 do FLAG-IDA) foram administradas entre 15 mg em dias alternados e 45 mg uma vez ao dia; a dose inicial foi de 30 mg uma vez ao dia. Fludarabina intravenosa (30 mg/m2 por 5 dias), citarabina (2 g/m2 por 5 dias), idarrubicina (8 mg/m2 por 3 dias), e fator estimulador de colônia de granulócitos subcutâneos (se usado), foram entregues de acordo com os protocolos locais.

Os pesquisadores empregaram o EffTox, um método bayesiano avançado para considerar simultaneamente a resposta ao tratamento (eficácia) e a toxicidade limitadora de dose (DLT) em todos os pacientes tratados, fornecendo uma única medida de utilidade clínica, que então informava a recomendação do nível de dose subsequente. Os desfechos primários foram a dose ideal de ponatinibe atendendo aos limites pré-especificados de atividade (indução da segunda fase crônica definida como resposta hematológica ou citogenética menor) e tolerabilidade (toxicidade limitante da dose). As análises foram planejadas com base na intenção de tratar.

O objetivo principal era determinar a dose ideal de ponatinibe em combinação com quimioterapia, conforme determinado pelo modelo EffTox. Os resultados primários foram a obtenção de uma segunda fase crônica e a ocorrência de uma toxicidade limitadora de dose. Os desfechos secundários investigaram a toxicidade da terapia combinada, os resultados do transplante alogênico e a sobrevida. O acompanhamento médio dos pacientes do estudo foi de 41 meses.

Resultados 

Entre março de 2015 e abril de 2018, foram incluídos 17 pacientes; nove pacientes completaram um ciclo de PON-FLAG-IDA, e outros oito pacientes completaram ambos os ciclos planejados. Usando uma análise EffTox, a dose ideal de ponatinibe foi determinada como 30 mg uma vez ao dia. Onze pacientes alcançaram um retorno à fase crônica e quatro experimentaram uma DLT, atendendo aos critérios pré-especificados para eficácia e toxicidade clinicamente relevantes. Após o resgate do PON-FLAG-IDA, oito pacientes obtiveram resposta citogenética completa e cinco respostas moleculares principais (MMR).

As toxicidades não hematológicas de grau 3-4 mais comuns foram neutropenia febril (29% dos pacientes), infecção pulmonar (24%), febre (18%) e hipocalcemia (18%). Três pacientes apresentaram mortalidade relacionada ao tratamento.

Doze pacientes procederam ao alloSCT, dos quais sete estão vivos após acompanhamento médio de 36 meses após o transplante. Apenas um dos cinco pacientes que obtiveram MMR teve recidiva pós-alloSCT; nenhum dos outros pacientes recidivados alcançou uma segunda fase crônica pré-transplante. A mediana de sobrevida global (SG) de toda a coorte foi de 12 meses (IC de 95% de 6 meses a não calculável), e a mediana de SG dos pacientes submetidos a alloSCT não foi alcançada.

“O estudo demonstrou que a combinação de um potente inibidor de tirosina quinase, o mais potente inibidor de BCR-ABL que existe, o ponatinibe, junto ao protocolo quimioterápico intensivo FLAG_IDA, foi capaz de oferecer controle da doença em quase 70% dos pacientes. E muitos desses pacientes puderam prosseguir para o transplante de medula óssea, a única opção terapêutica que realmente tem o potencial de curar os doentes com LMC”, observa Santos.

O hematologista ressalta que outro aspecto importante do estudo MATCHPOINT foi procurar definir a dose de ponatinibe baseado não apenas na eficácia, mas também na toxicidade, usando um novo modelo estatístico bayesiano para equilibrar o ponto ideal entre esses dois parâmetros. “Sabemos que o ponatinibe é uma droga com excelente eficácia, porém, com um perfil de segurança delicado, com muitos casos de pacientes desenvolvendo complicações cardiovasculares trombóticas. Com base nesses parâmetros, os investigadores concluíram que 30 mg era a dose ideal para iniciar o tratamento com ponatinibe em combinação ao protocolo quimioterápico FLAG-IDA para essa população de pacientes”, diz.

“São necessários mais estudos para compreender o tempo de duração dessa resposta e quais preditores de resistência a esse esquema de tratamento”, conclui.

O estudo foi financiado pela Blood Cancer UK e Incyte.

Referência: 312 Ponatinib in Combination with FLAG-IDA Chemotherapy for Blast-Phase Chronic Myeloid Leukemia: Final Results of the Seamless Phase I/II Dose-Finding UK Trials Acceleration Programme (TAP) Matchpoint Trial312 Ponatinib in Combination with FLAG-IDA Chemotherapy for Blast-Phase Chronic Myeloid Leukemia: Final Results of the Seamless Phase I/II Dose-Finding UK Trials Acceleration Programme (TAP) Matchpoint Trial - Mhairi Copland et al
Program: Oral and Poster Abstracts
Type: Oral
Session: 632. Chronic Myeloid Leukemia: Clinical and Epidemiological: Mechanisms of resistance and expanded therapies
Hematology Disease Topics & Pathways:
Clinical Trials, Clinical Research, Clinically Relevant, Diseases, Myeloid Malignancies
Saturday, December 11, 2021: 5:15 PM

 

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