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AtualizadoSeg, 30 Nov 2020 1am

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Daichii Sankyo

ESMO 2019

Imunoterapia em combinação no tratamento do câncer de pulmão avançado

solange peters bxResultados do estudo de fase III CheckMate-227 (NCT02477826) apresentados no Congresso ESMO 2019 demonstraram que a combinação do anti-PD-1 nivolumabe com o anti-CTLA4 ipilimumabe em baixa dose melhorou a sobrevida global em um subgrupo de pacientes com câncer de pulmão não pequenas células avançado e pode ser uma opção sem quimioterapia para o tratamento de primeira linha desses pacientes. Os resultados foram apresentados pela oncologista Solange Peters (foto), médica no Center Hospitalier Universitaire Vaudois, em Lausanne, Suíça, e primeira autora do estudo.

“Na minha opinião, esses dados têm potencial de mudar a prática clínica. O CheckMate-227 é o primeiro estudo a demonstrar que a combinação de imunoterapias prolonga a sobrevida em comparação à quimioterapia em pacientes com câncer de pulmão não pequenas células metastático sem tratamento prévio”, afirma Solange. “O importante agora é desenvolver um algoritmo para selecionar o melhor tratamento de primeira linha para cada paciente. É preciso um pouco mais de tempo para ver qual tratamento realmente resulta em uma melhor sobrevida a longo prazo. A sobrevida em cinco anos dos estudos com esses tratamentos deve mostrar se alguma das opções é melhor do que as outras. O segundo ponto crítico será comparar as toxicidades”, acrescenta.

A oncologista observa que o CheckMate-227 mostrou que os perfis de segurança das estratégias são diferentes em termos de toxicidade, tempo, grau e prevalência, com diarreia, rash e fadiga sendo os eventos adversos mais comuns com a combinação; e fadiga, toxicidades gastrointestinais e hematológicas com quimioterapia. “Utilizamos uma dose baixa de ipilimumabe (1 mg a cada 6 semanas) para torná-lo tolerável. Isso levou a uma baixa taxa de toxicidades, descontinuação ou mortes relacionadas ao tratamento. Portanto, é um tratamento altamente manejável", diz.

Sobre o estudo

O CheckMate-227 incluiu pacientes com CPNPC estágio IV ou recorrente que não receberam tratamento prévio. A parte 1 deste estudo multipartes foi desenhada para avaliar diferentes esquemas baseados em nivolumabe versus quimioterapia em dois subgrupos diferentes de PD-L1. O endpoint de sobrevida livre de progressão (SLP) com nivo + ipi vs quimioterapia em pacientes com carga mutacional do tumor ≥ 10 mut/Mb foi atingido, conforme relatado anteriormente. Agora, foi apresentada a análise do endpoint primário de sobrevida global (SG) para nivo + ipi vs quimioterapia em pacientes com expressão de PD-L1 ≥ 1%.

Foram inscritos pacientes com CPNPC estádio IV ou recorrente, ECOG PS 0-1, sem quimioterapia prévia e sem alterações EGFR ou ALK conhecidas. Pacientes com PD-L1 ≥ 1% (n = 1189) foram randomizados 1: 1: 1 para NIVO 3 mg/kg Q2W + IPI 1 mg/kg Q6W, NIVO 240 mg Q2W ou quimioterapia baseada na histologia. Os pacientes com PD-L1 < 1% (n = 550) foram randomizados 1: 1: 1 para NIVO 3 mg/kg Q2W + IPI 1 mg/kg Q6W, NIVO 360 mg Q3W + quimioterapia ou quimioterapia isolada. Os pacientes foram estratificados por histologia e tratados até progressão da doença, toxicidade inaceitável ou por 2 anos de imunoterapia.

As características do baseline foram balanceadas entre os braços. O acompanhamento mínimo para o endpoint primário foi de 29,3 meses.

Resultados

Para pacientes com PD-L1 ≥ 1%, a sobrevida global foi significativamente maior com nivo + ipi em comparação com a quimioterapia. Pacientes com PD-L1> 1% tratados com nivolumabe mais ipilimumabe tiveram uma sobrevida global média de 17,1 meses (95% IC 15 - 20,1 meses) em comparação com 14,9 meses (95% IC 12,7 - 16,7 meses) no grupo de quimioterapia (hazard ratio [HR] 0,79, 97,72% IC 0,65-0,96, p = 0,007).

A sobrevida livre de progressão, as taxas de resposta objetiva e a duração da resposta foram maiores com o nivolumabe mais o ipilimumabe em comparação à quimioterapia. A sobrevida global também mostrou benefício com nivolumabe mais ipilimumabe vs quimioterapia em pacientes com PD-L1 <1% e em todos os pacientes randomizados (aqueles com PD-L1 <1% e > 1%).

As taxas de eventos adversos graus 3-4 relacionados ao tratamento em todos os pacientes randomizados foram 33% com a combinação de imunoterapia, 19% com nivolumabe isolado e 36% com quimioterapia.

Entre as limitações do estudo está o fato de ter sido iniciado antes da aprovação da combinação quimioterapia + imunoterapia ou imunoterapia isolada serem aprovadas para o tratamento de primeira linha do CPNPC. Portanto, a combinação dos imunoterápicos não foi comparada com os atuais padrões de tratamento. "Infelizmente, não incluímos um braço de tratamento com a combinação de quimioterapia e nivolumabe na coorte PD-L1 positivo, apenas na coorte negativa", disse Solange. Outra limitação foi que o estudo foi projetado para avaliar formalmente a sobrevida global em pacientes positivos para PD-L1. “Analisamos de forma exploratória o subgrupo de pacientes negativos para PD-L1. Da mesma forma que os pacientes que foram positivos para PD-L1, o benefício com nivolumabe / ipilimumabe foi observado em níveis variáveis ​​de expressão de PD-L1, incluindo os pacientes PD-L1 negativos”, disse Peters.

Marina Chiara Garassino, do Istituto Nazionale dei Tumori, em Milão, Itália, observou que os dados mostram uma nova opção de tratamento para o tratamento de primeira linha do CPNPC metastático, a ser adicionado à atual opção de tratamento de quimioterapia mais imunoterapia, independentemente do nível de PD-L1 ou imunoterapia como agente único para pacientes com expressão de PD-L1 de pelo menos 50%”. “Mas ainda não sabemos se os resultados mudam a prática. A comparação foi apenas quimioterapia, mas esse não é mais o padrão para pacientes com CPCNP metastático. Precisamos entender qual o melhor tratamento para cada paciente”, alerta.

Efficacy outcomes with NIVO + IPI, NIVO, NIVO + chemo, and chemo in 1L advanced NSCLC with PD-L1 ≥ 1%, PD-L1 < 1%, and in all randomized pts in CheckMate 227 Part 1

PD-L1 ≥ 1%

NIVO + IPI n = 396

Chemo n = 397

NIVOa n = 396

Median OS, mo (95% CI) HR vs chemo (97.72% CI) P value 1-year OS rate, % 2-year OS rate, %

17.1 (15.0–20.1) 0.79 (0.65–0.96) P = 0.007 63 40

14.9 (12.7–16.7) - - 56 33

15.7 (13.3–18.1) 0.88 (0.75–1.04)b - 57 36

Median PFS, mo (95% CI) HR vs chemo (95% CI)

5.1 (4.1–6.3) 0.82 (0.69–0.97)

5.6 (4.6–5.8) -

4.2 (3.0–5.3) 0.99 (0.84–1.17)

Objective response rate, n (%) Median duration of response, mo (95% CI)

142 (35.9) 23.2 (15.2–32.2)

119 (30.0) 6.2 (5.6–7.4)

109 (27.5) 15.5 (12.7–23.5)

PD-L1 < 1%

NIVO + IPI n = 187

Chemo n = 186

NIVO + chemoc n = 177

Median OS, mo (95% CI) HR vs chemo (95% CI) 1-year OS rate, % 2-year OS rate, %

17.2 (12.8–22.0) 0.62 (0.48–0.78) 60 40

12.2 (9.2–14.3) - 51 23

15.2 (12.3–19.8) 0.78 (0.62–0.98) 59 35

All randomized pts

NIVO + IPI n = 583

Chemo n = 583

Median OS, mo (95% CI) HR vs chemo (95% CI) 1-year OS rate, % 2-year OS rate, %

17.1 (15.2–19.9) 0.73 (0.64–0.84) 62 40

13.9 (12.2–15.1) - 54 30

aStudy treatment only in PD-L1 ≥ 1% population; b95% CI for NIVO vs chemo; cstudy treatment only in PD-L1 < 1% population. Minimum follow-up for OS and PFS was 29.3 mo and for objective response rate, 28.3 mo.

           

Referência:
LBA4_PR - Nivolumab (NIVO) + low-dose ipilimumab (IPI) vs platinum-doublet chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment (tx) for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): CheckMate 227 Part 1 final analysis - Solange Peters et al – Annals of Oncology, Volume 30, Supplement 5, October 2019
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