A tromboprofilaxia com rivaroxabana foi eficaz em reduzir o tromboembolismo venoso (TEV), sem aumento nas taxas de sangramento maior em pacientes ambulatoriais com câncer de pâncreas, de acordo com os resultados de uma análise de subgrupo pré-especificada do estudo CASSINI apresentado na ASCO este ano1. Quem comenta o trabalho é a cardio-oncologista Ariane Vieira Scarlatelli Macedo (foto), médica do Centro Paulista de Oncologia/Grupo Oncoclínicas.
Por Ariane Vieira Scarlatelli Macedo
O estudo randomizado, duplo-cego CASSINI 2 avaliou a segurança e a eficácia do rivaroxabana (Xarelto) em comparação com o placebo entre pacientes ambulatoriais com câncer que estavam iniciando quimioterapia ambulatorial.
Foram incluídos 1.080 pacientes, sendo destes 362 com câncer de pâncreas. Todos os pacientes apresentavam alto risco de TEV, definido como escore de Khorana maior ou igual a 2. Todos os participantes do estudo foram submetidos a ultrassonografia de membros inferiores antes da randomização e a cada 8 semanas a partir de então. Este ultrassom basal identificou taxas de TEV de 4,5% no total (n = 49) e 6,6% (n = 24) entre o subgrupo de câncer de pâncreas.
A análise final incluiu 841 pacientes (idade média de 66 anos; 57% homens) randomizados para rivaroxabana 10 mg por dia ou placebo por até 180 dias. O desfecho primário de eficácia foi um composto de trombose venosa profunda sintomática, TVP proximal assintomática, qualquer embolia pulmonar e morte relacionada com TEV. Sangramento grave - de acordo com a definição da Sociedade Internacional sobre Trombose e Hemostasia – foi definido como desfecho primário de segurança.
Em toda a população do estudo, o desfecho primário de eficácia ocorreu em 5,95% dos pacientes com rivaroxabana e 8,79% daqueles que receberam placebo (HR = 0,66; IC95%, 0,4-1,09). Porém, mais de um terço (37,8%) dos eventos observados no grupo rivaroxabana ocorreu entre os pacientes que interromperam o tratamento. Em média, os pacientes permaneceram na droga em estudo por 4,5 meses em vez dos 6 meses planejados, mas os pesquisadores mantiveram esses pacientes no grupo de terapia ativa.
Na ASCO 2019, os autores apresentaram resultados de uma análise de subgrupo pré-especificada que se concentrou no subgrupo de 273 pacientes (32,6% da coorte geral) com câncer de pâncreas (rivaroxabana, n = 135; placebo (n = 138).
Durante o período de intervenção, o desfecho primário ocorreu em cinco pacientes (3,7%) do grupo rivaroxabana e em 14 pacientes (10,1%) do grupo placebo (HR = 0,35; IC95%, 0,13-0,97) com NNT =16.
Quando se inclui na análise o desfecho primário de eficácia e o desfecho secundário de eventos arteriais / viscerais , há um benefício adicional com uso do anticoagulante, com uma taxa de eventos no grupo rivaroxabana de (4%) contra 12 % nos pacientes que receberam placebo (HR = 0,34; 95 % CI, 0,14-0,87) com NNT de 13. Houve sangramento maior em 2 pacientes (1,5%) tratados com rivaroxabana e em 3 pacientes (2,3%) tratados com placebo.
Neste estudo, entre os pacientes que não desenvolveram TEV a dosagem de biomarcadores mostrou um declínio significativo nos valores de D-dímero na semana 8 e na semana 16 dentre aqueles que receberam rivaroxabana em comparação com os que receberam placebo (P <0,01).
O câncer de pâncreas é associado a um risco muito elevado de tromboembolismo venoso, sendo o grupo de pacientes com maior chance de se beneficiar de uma estratégia de tromboprofilaxia3. Os autores do CASSINI se concentraram neste potencial benefício. Foi planejado previamente a análise deste subgrupo. Além disso, os autores usaram o diagnóstico de câncer de pâncreas como fator de estratificação no estudo para obter uma noção completa do risco-benefício da profilaxia com rivaroxabana na dose de 10 mg via oral, 1 vez ao dia.
Ensaios clínicos prévios já haviam apontado o alto risco de TEV no câncer de pâncreas, mostrando benefício da profilaxia feita com heparina de baixo peso molecular4. Assim o benefício encontrado com uso do anticoagulante direto rivaroxabana poderia ser previsto, mas o grande fato encorajador foi a possibilidade de usar uma droga oral nesse cenário.
Os ensaios prévios avaliaram a auto-injeção diária de heparina, o que gera uma baixa aderência dos pacientes, além de ser financeiramente oneroso.
Chama atenção as baixas taxas de sangramento em ambos os grupos, sendo numericamente menor entre os pacientes tratados com rivaroxabana.
Sabe-se que análises adicionais de subgrupos do CASSINI estão planejadas. Segundo os autores, mais dados serão apresentados no final deste ano sobre eventos hemorrágicos, redução total em eventos trombóticos - incluindo eventos arteriais, que não foram incluídos no desfecho primário - e os resultados de acordo com o tipo de quimioterapia.
Diante da alta incidência de fenômenos tromboembólicos e alta morbi-mortalidade associada a estes eventos em pacientes com câncer de pâncreas, os dados apresentados apontam para uma possível mudança na prática clínica. É provável que a profilaxia com rivaroxabana possa ser considerada como uma estratégia de prevenção neste grupo de alto risco baseadas em risco-benefício.
Esta análise de subgrupo mostra que os pacientes com câncer de pâncreas são um subgrupo onde o benefício parece ser bastante substancial e os riscos são minimizados, podendo ser a estratégia de profilaxia com anticoagulante oral uma abordagem padrão no futuro.
Referências:
1- Vadhan-Raj S, et al. Abstract 4016. Presented at: ASCO Annual Meeting; May 31- June 4, 2019; Chicago.
2 - Khorana, Alok A., et al. "Rivaroxaban for thromboprophylaxis in high-risk ambulatory patients with cancer." New England Journal of Medicine380.8 (2019): 720-728
3 - Aikens, G. B., Rivey, M. P., & Hansen, C. J. (2013). Primary Venous Thromboembolism Prophylaxis in Ambulatory Cancer Patients. Annals of Pharmacotherapy, 47(2), 198–209
4 - Di Nisio M, Porreca E, Candeloro M, De Tursi M, Russi I, Rutjes AWS. Primary prophylaxis for venous thromboembolism in ambulatory cancer patients receiving chemotherapy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016, Issue 12. Art.