Estudo apresentado na ASCO 2019 demonstrou que a expressão de PSMA na membrana (mPSMA) em biópsias teciduais de câncer de próstata sensível à castração e metastático resistente à castração exibe grande heterogeneidade intra e inter-pacientes. “Mostramos pela primeira vez que as aberrações no gene de reparo de danos do DNA (DDR) estão associadas à alta expressão de mPSMA e podem servir como biomarcadores preditivos para terapias direcionadas ao PSMA”, observou o primeiro autor do estudo, Alec Paschalis.
O antígeno de membrana específico da próstata (PSMA) é um alvo promissor para a tratamento do câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC). No estudo, os pesquisadores avaliaram, por imunohistoquimica, a expressão da membrana PSMA (mPSMA) em biópsias teciduais de tumores de próstata sensíveis à castração (CSPC; n = 38) e metastático resistente à castração (mCRPC; n = 60) e determinaram sua associação com aberrações moleculares e evolução clínica.
Resultados
A expressão de mPSMA foi significativamente maior (p = 0,005) em biópsias de mCRPC (mediana de H-score [intervalo interquartil]; 55,0; [2,8-117,5]) em comparação com biópsias de câncer de próstata sensível à castração (17,5 [0,0-60,0]). Pacientes com maior expressão de mPSMA ao diagnóstico (> mediana do escore-H) tiveram maior grau de Gleason (p = 0,04) e menor sobrevida global (p = 0,006). Em relação à expressão de mPSMA, 42% (16/38) das biópsias de CSPC e 27% (16/60) das biópsias de mCRPC foram completamente negativas.
As biópsias de tumores sensíveis à castração e metastático resistente à castração expressando mPSMA demonstraram acentuada heterogeneidade intratumoral, exibindo áreas sem PSMA detectável (CSPC - 100%; mCRPC - 84%). Também foi observada expressão heterogênea de mPSMA entre metástases do mesmo paciente.
A análise genômica mostrou que os pacientes com doença metastática resistente à castração com aberrações deletérias no reparo de danos ao DNA (DDR) têm uma expressão de mPSMA mais alta (87,5 [25,0-247,5]; p = 0,016) em comparação com aqueles sem aberrações deletérias no DDR (20 [0,3-98,8]). Além disso, 9 dos 11 pacientes (82%) que responderam à inibição de PARP tinham um H-score mPSMA acima da mediana.
A associação entre expressão de mPSMA e aberrações de DDR foi validada em uma coorte independente com aberrações de DDR conhecidas. Os tumores com aberrações de DDR tiveram mPSMA significativamente maior (ATM 212,5 [136,3-300] p = 0,005; BRCA2 300 [165-300] p = <0,001) em comparação com as biópsias de mCRPC não selecionadas (55,0 [2,75-117,5]). Análises de transcriptoma de biópsia de 122 tumores de próstata metastático resistentes à castração confirmaram uma correlação negativa entre expressão de RNAm de PSMA e BRCA2 (p = 1,5x10-5).
Os autores observaram que a expressão de mPSMA em tumores de próstata sensíveis à castração e metastáticos resistente à castração exibe grande heterogeneidade intra e inter-pacientes, limitando a utilidade clínica de teranósticos direcionados ao PSMA. “Mostramos pela primeira vez que as aberrações no gene de reparo de danos do DNA (DDR) estão associadas à alta expressão de mPSMA e podem servir como biomarcadores preditivos para terapias direcionadas ao PSMA”, concluíram. –
Referência: Abstract 5002: PSMA heterogeneity and DNA repair defects in prostate cancer. - Alec Paschalis et al - J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 5002)