Entrectinib, uma nova terapia-alvo que inibe as vias proteicas relacionadas a mutações nos genes NTRK1/2/3, ROS1 e ALK, demonstrou resultados promissores em pacientes com idades entre 4,9 meses e 20 anos e tumores raros do sistema nervoso central, neuroblastoma ou outros tumores sólidos. Os dados do estudo de fase I/IB STARTRK-NG serão apresentados no ASCO 2019. Quem comenta os resultados é o oncologista André Murad (foto), coordenador da disciplina de oncologia da Faculdade de Medicina da UFMG e diretor-científico do GBOP- Grupo Brasileiro de Oncologia de Precisão.
Em 31 de outubro de 2018, o ensaio clínico STARTRK-NG incluiu 29 pacientes entre 4,9 meses e 20 anos de idade (mediana de 7 anos de idade), que apresentavam tumores do SNC, neuroblastoma ou outros tumores sólidos. A maioria dos pacientes com tumores do SNC foi submetida a cirurgia para remoção dos tumores, seguida de radiação.
A primeira fase do estudo foi planejada para avaliar a dosagem ideal, e foi expandida para avaliar pacientes com tumores portadores de alterações nos genes NTRK1/2/3, ROS1 e ALK. Entre os 29 pacientes incluídos no estudo, 12 tinham tumores com fusões ou mutações nesses genes.
Métodos
Entre maio de 2016 e outubro de 2018, 29 pacientes com idade entre 4,9 meses e 20 anos (mediana de 7 anos) foram incluídos e 28 foram avaliados para resposta. Eram elegíveis para o estudo pacientes com idade ≤ 20 anos com tumores sólidos recorrentes/refratários. Após a determinação da dose recomendada em todos os casos, foram incluídas coortes de expansão específica para doença do sistema nervoso central e tumores sólidos contendo aberrações-alvo em NTRK1/2/3, ROS1 ou ALK, e neuroblastoma (NBL), independentemente do espectro de mutação.
A resposta, avaliada pelo investigador, foi classificada como resposta completa (CR; desaparecimento da doença e melhora neurológica ou estabilidade), resposta parcial (PR; 30% ou mais de redução na doença para tumores sólidos e 50% ou mais de redução na doença para tumores do SNC e estabilidade neurológica), doença estável (SD; nenhuma alteração na progressão ou regressão do câncer) ou doença progressiva (PD; aumento de 20% ou mais na doença para tumores sólidos ou aumento de 25% ou mais na doença para tumores do SNC ou agravamento do estado neurológico). A definição de resposta foi baseada nos critérios RANO para tumores do SNC, RECIST para tumores sólidos e score Curie para NBL.
Resultados
Entre os 28 pacientes avaliáveis, 12 tiveram respostas objetivas com o entrectinib, com uma mediana de duração do tratamento de 281 dias. O tempo médio de resposta foi de 57 dias, e todas as respostas ocorreram em doses de 400 mg/m2 ou mais. Não foram observadas respostas entre os pacientes que não apresentavam as alterações-alvo do medicamento.
Entre os cinco pacientes com tumores do SNC avaliáveis, todos tiveram uma resposta objetiva - um teve uma resposta completa (fusão dos genes ETV6-NTRK3) e quatro tiveram uma resposta parcial (três confirmações de fusão gênica em TPR-NTRK1, EEF1G- ROS1, EML1-NTRK2 e uma fusão gênica GOPC-ROS1 não confirmada). Um paciente SNC ainda está para ser avaliado (fusão KANK1-NTRK2).
Seis pacientes com tumores extracranianos (tumor sólido ocorrendo fora do SNC) tiveram respostas objetivas - um paciente teve uma resposta completa (fusão DCTN1-ALK) e cinco tiveram respostas parciais (TFG1-ROS1, EML4-NTRK3, KIF5B- ALK e duas fusões ETV6-NTRK3). Os tipos de câncer incluíram três casos de tumores miofibroblásticos inflamatórios, dois casos de fibrossarcoma infantil e um caso de melanoma. No neuroblastoma, um paciente teve uma resposta completa (mutação ALK F1174L).
A dose recomendada foi de 550 mg/m2 por dia. Todas as respostas ocorreram em doses ≥ 400 mg/m2. A mediana de duração do tratamento foi de 85 dias (6 a 592d) para todos os pacientes; 56 dias (6–338d) para não respondedores; e 281 dias (56-592d) para respondedores. O tempo médio para resposta foi de 57 dias (30 a 58 dias).
“Embora esses dados sejam muito precoces, eles sugerem a potencial eficácia do primeiro tratamento para câncer pediátrico baseado na genética do tumor em vez do seu tipo ou localização”, disse a oncologista Monica M. Bertagnolli, presidente da ASCO. “Mais estudos são necessários para confirmar os resultados”, acrescentou.
Segundo os autores, no geral, o medicamento foi bem tolerado e parece não haver um período de tempo ainda estudado no qual o remédio pare de funcionar ou as toxicidades se tornem limitantes.
Alguns dos efeitos colaterais observados foram fadiga, níveis elevados de creatinina, disgeusia resultando em perda do paladar, e em dose mais alta, uma incidência de edema pulmonar resultando em líquido nos pulmões. Um efeito colateral incomum foi o ganho de peso, que não é frequentemente visto com medicamentos para câncer. Estes eventos adversos secundários resultaram em reduções de dose para 400 mg/m2.
“O recrutamento para o ensaio clínico está em andamento. O recrutamento da Fase II começará em breve para estabelecer a eficácia do medicamento, e esperamos determinar os efeitos colaterais a longo prazo e a duração da resposta dentro e fora da terapia”, disse Robinson.
O estudo é patrocinado e recebeu financiamento da F. Hoffman-La Roche Ltd. O projeto e a conduta do estudo também foram apoiados pelo Alex’s Lemonade Stand Center of Excellence.
Resultados promissores da terapia agnóstica
Por André Murad, coordenador da disciplina de oncologia da Faculdade de Medicina da UFMG, diretor-científico do GBOP- Grupo Brasileiro de Oncologia de Precisão, e diretor clínico da Personal - Oncologia de Precisão e Personalizada e do Laboratório Personal de Genética Molecular, em Belo Horizonte/MG
Entrectinibe é um inibidor seletivo da tirosina quinase com especificidade, em baixas concentrações nanomolares, para todas as três proteínas Trk (codificadas pelos genes NTRK1, 2 e 3, respectivamente), bem como as tirosina-quinases do receptor ROS1 e ALK. A droga é administrada via oral, uma vez ao dia, e está sendo estudada como indicação agnóstica em pacientes adultos cujos tumores tenham apresentado fusões em NTRK1/2/3, ALK ou ROS1.
Como inibidor de ROS1, entrectinibe demonstrou em estudos antiproliferativos celulares ter uma potência 36 vezes maior contra ROS1 quando comparado com outro inibidor de ROS1, o crizotinibe. O entrectinibe também demonstrou eficácia in vitro contra potenciais mutações de resistência ao inibidor de Trk, tais como NTRK1 F589L, NTRK1 V573M, NTRK1 G667S.
Entretanto, tem havido muito menos estudos de medicamentos direcionados para o câncer em populações pediátricas do que em adultos. Embora os dados desse estudo sejam muito precoces e sejam necessárias mais pesquisas, eles sugerem a possibilidade do primeiro tratamento para câncer infantil eficaz com base na genética do tumor ao invés do tipo ou localização do tumor (indicação agnóstica).
No presente ensaio clínico fase I/Ib STARTRK, o entrectinibe induziu respostas objetivas em 100% dos pacientes pediátricos com tumores portadores de fusões ou mutações dos genes NTRK1/2/3, ROS1 ou ALK.
Os resultados estão sendo comemorados pela comunidade oncológica e traz luz e otimismo para esta nova e promissora modalidade de indicação terapêutica das drogas alvo-moleculares: a agnóstica. Agora, o FDA está revisando a aplicação do entrectinibe como tratamento para pacientes adultos e pediátricos selecionados com tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos e fusão NTRK, bem como pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas metastático positivo para ROS1. A agência está programada para decidir sobre o pedido até 18 de agosto de 2019.
Referência: Abstract 10009: Phase 1/1B trial to assess the activity of entrectinib in children and adolescents with recurrent or refractory solid tumors including central nervous system (CNS) tumors. - Giles W. Robinson et al
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Pediatric Oncology II Oral Abstract Session
Sunday, June 2, 2019: 8:00-8:10 a.m. CT
McCormick Place, S504